免疫编辑假说自21世纪初形成，描述了肿瘤细胞在机体内经历免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸的三个序贯阶段。肿瘤细胞躲避机体免疫监视，导致免疫清除失败，逐渐发展以致打破免疫平衡，发生免疫逃逸，从而导致最终的转移复发。从阳虚毒结角度，结合肿瘤病程不同阶段，探讨肿瘤细胞经历免疫编辑各阶段发生转移复发的机制：肿瘤早期，手术损伤阳气，免疫清除效率降低，癌毒内伏；中期药毒戕害阳气，免疫稳态失衡，癌毒胶结；晚期机体阳虚，无法维持带瘤生存，肿瘤细胞发生免疫逃逸。预防肿瘤转移复发应益气温阳以增强机体免疫功能，稍佐滋阴以防温燥；解毒抗癌以改善肿瘤微环境、削弱肿瘤细胞增殖能力。
恶性肿瘤严重威胁人民生命健康安全。2021年1月国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据显示，中国恶性肿瘤发病和死亡总人数分别约占全球的23.7%、30.2%。恶性肿瘤转移复发所引起的多脏器损伤和功能衰竭是导致患者发生终点事件的主要原因。肿瘤的转移复发与机体免疫之间存在复杂关系，肿瘤相关免疫编辑假说自21世纪初形成以来就被广泛关注。中医药防治肿瘤转移复发的效果已被较多基础和临床研究证实，且已有研究表明中医药可通过逆转机体免疫抑制状态，恢复机体免疫功能，从而发挥杀伤肿瘤细胞、防治肿瘤转移复发的作用。本文拟从阳虚毒结角度对肿瘤免疫编辑假说进行探讨，希望能为中医药防治肿瘤术后转移复发提供科研与实践新思路。
1 整体阳虚、局部毒结促进肿瘤转移复发
《素问·阴阳应象大论》曰：“阳化气，阴成形”，《灵枢·百病始生》曰：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积”，说明阳气虚弱，无以温煦气化，可导致阴实成形，日久形成癌灶。肿瘤发生发展是由多种因素共同作用导致，阳气亏虚是其重要基础。阳气是外感或内伤疾病向愈的根本动力，而阳气失常致病具有广泛性和病变多样性的特点。由《灵枢·百病始生》所言“积之始生，得寒乃生”可知，“寒凝”是促进肿瘤发生发展的重要因素，阳虚状态下，机体呈现虚寒状态，为“寒凝”的形成提供必要条件，从而导致积聚发生。相关研究表明，肿瘤术后阳虚质患者更易发生转移复发；阳虚质患者外周血淋巴细胞的免疫活性下降，机体对外界致病因子的防御能力降低，调节内源性致病因素的能力失常。
《疡科心得集》提出：“癌瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血、浊气痰滞而成。”血瘀、痰凝是肿瘤发生的物质基础。机体阳气虚弱则无以发挥推动、温煦功能，痰饮、瘀血丛生，结聚形成癌毒，成为肿瘤发展之物质条件。晚期肿瘤患者局部癌毒结聚活跃，壮火食气；又因手术、放疗、化疗及靶向药物等，加重阳气受损，机体虚寒；阳气气化、推动之力不足，水液输布不利、津血运化失畅则成痰饮、瘀血，日久化生癌毒，加重结聚。如此形成阳虚、癌毒之间的恶性循环。研究发现，阳虚质患者数量会随恶性肿瘤病情进展而增多，且病情分期越晚，阳虚体质特异性蛋白水平越高，说明阳虚与肿瘤严重程度之间具有明确相关性。
由上可知，肿瘤患者的整体阳虚与局部毒结互为因果，并可相互加剧。《素问·生气通天论》曰：“阳者卫外而为固也”，阳虚则机体卫阳不固，寒邪外侵痹阻经络，脏腑功能失调，气血不生，无力祛寒，则阳虚更甚，痰饮、瘀血积久不化，为肿瘤转移复发提供环境基础和物质条件。
2 免疫编辑假说与肿瘤转移复发的相关性
现代医学认为肿瘤由机体自身变异细胞发展而形成，但变异细胞并非必然发展成为肿瘤，变异细胞能否发展为肿瘤与变异细胞自身性质及机体免疫功能相关。在肿瘤发生发展过程中，肿瘤细胞自身会发生相应变化来应对免疫系统的识别和杀伤。21世纪初形成的免疫编辑假说认为，免疫编辑可使肿瘤细胞新抗原形成、免疫微环境改变，导致免疫细胞难以发挥抗肿瘤作用，进而发展为肿瘤细胞的免疫逃逸，导致肿瘤转移复发。
2.1 免疫编辑假说发展的历史源流
医学界对免疫系统与恶性肿瘤之间相关性的认识经历了一个较为复杂的过程。21世纪初，Paul Ehrlich首次将免疫系统与肿瘤发病联系起来。Burnet在20世纪提出“免疫监视”，并通过一系列研究发现免疫系统识别和消除恶性细胞的能力可保护宿主免受肿瘤细胞侵蚀。然而，Shankaran等2001年在《Nature》杂志报道的一项动物实验显示，肿瘤细胞在免疫系统健全的机体中更加有活力，这似乎无法用免疫监视概念解释，于是他们提出免疫编辑概念，用于描述免疫系统对肿瘤发生发展过程中可能持续发生的保护宿主和重塑肿瘤细胞的双重作用。2001年，Dunn等对免疫编辑概念进行概括总结：机体免疫系统识别并清除肿瘤细胞，同时可以将适应和/或抑制肿瘤免疫微环境的肿瘤细胞筛选出来，从而减弱机体免疫系统抑制肿瘤功能，这整个过程分为三个序贯阶段，即免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸。
2.2 肿瘤细胞经历免疫编辑全阶段，最终形成免疫逃逸，发生转移复发
免疫清除可看作是包含免疫监视的原始概念，在免疫清除前期，实体瘤侵入性生长，在周围组织内造成轻微破坏，诱导炎症信号，导致先天免疫系统细胞介入干预，刺激γ干扰素（IFN-γ）对肿瘤细胞产生抗增殖、促凋亡作用；肿瘤细胞分泌趋化因子，抑制血管形成、募集自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞，产生适应性免疫机制，并增强肿瘤特异性CD4+和CD8+T细胞的杀伤作用。如果免疫系统成功清除肿瘤细胞，则不进入后续阶段，否则进入免疫平衡阶段：肿瘤细胞增殖侵袭能力与免疫系统识别及杀伤能力达到动态平衡。当免疫平衡被打破，肿瘤细胞的免疫抵抗能力大于机体免疫杀伤能力时，则进入免疫逃逸阶段：肿瘤细胞进行自身表面抗原修饰，并改变肿瘤微环境，通过这种自身与环境的共同作用逃脱免疫系统监控，进而发生快速增殖分裂，导致肿瘤转移复发。
3 阳虚毒结促进肿瘤细胞经历免疫编辑过程，导致肿瘤转移复发
肿瘤细胞通过免疫编辑三阶段，躲避免疫系统监视及清除，通过改变局部微环境及增强自身增殖能力，实现免疫逃逸。阳虚毒结促进肿瘤的发生和转移复发，其与机体整体免疫环境、肿瘤局部微环境的改变及肿瘤细胞自身增殖、侵袭能力的强化密切相关。
3.1 早期手术损伤阳气，使癌毒内伏，机体免疫清除效率降低
手术是早期肿瘤首选治疗措施，但在手术消除肿瘤有形病灶之后，无形之病理产物尚存，这些病理产物具有攻伐之性，能损耗人体阳气，因此，在手术及肿瘤残存癌毒的双重作用下，人体阳气渐亏。研究发现，阳虚体质患者的T淋巴细胞、NK细胞等重要免疫细胞活性下降，免疫功能呈抑制状态，免疫监视、免疫清除功能减弱，说明人体阳气与免疫功能之间可能存在联系。顾怿丰等提出，手术在损伤机体阳气的同时，还会降低免疫系统清除效率，相关临床报道也印证了该观点。董维峰等比较腹腔镜手术及开腹手术对大肠癌患者免疫功能的影响，结果显示腹腔镜手术和开腹手术均可导致患者CD3+、CD4+、CD8++细胞水平降低，且接受开腹手术的患者免疫细胞水平降低更明显。巩玉亮等观察胃癌不同术式对患者免疫功能的影响，结果发现无论何种术式均可导致患者术后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低，且接受开腹胃癌根治术的患者上述指标水平降低更明显。可见，手术治疗导致肿瘤患者免疫功能损伤，为日后转移复发提供可能。
李中梓云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”手术导致人体阳气亏虚，温煦推动功能减弱，阳化气不足，气的升降出入运动失常，不能鼓邪外出。周仲瑛等认为，癌毒致病的临床特征为隐匿、多变、损正、难消，恰与“伏邪”特点相对应。手术造成机体免疫力下降，免疫系统无法发挥正常清除功能，则使肿瘤术后余毒深伏血道，内藏脏腑，流注全身，伺机为患，以“伏毒”形式为肿瘤术后复发转移提供条件。
3.2 中期药毒胶结癌毒戕害阳气，导致免疫失衡
阴阳失衡、阳虚而阴结为癌前病变的关键病机，若不及时纠正阳虚状态，则可导致“阴成形”加重，肿瘤病灶形成。随着肿瘤病情进展至中晚期，阳气虚弱、气化无力进一步加重，痰、瘀、毒等结聚为癌毒，形成恶性循环。化疗是中晚期恶性肿瘤首选治疗措施之一，其在杀伤肿瘤细胞的同时亦会引起不良反应，属于“药毒”范畴。药毒亦会损伤机体阳气，导致机体本身抗癌能力下降，免疫稳态失衡，患者体虚不耐，形成阳虚体质并伴有癌毒与药毒胶结的恶性循环。白璐等观察胃癌新辅助化疗对气血两虚证患者免疫功能的影响，发现经FOLFOX6方案化疗后，患者Treg细胞水平显著升高，而Th17/Treg、Th17细胞水平均下降。Th17细胞主要介导炎症反应，Treg细胞具有免疫无能和免疫抑制效应，二者本为竞争平衡关系，化疗后两者平衡被打破，机体出现免疫失衡。赵玲玲等研究乳腺癌术后AC-T化疗方案对患者免疫功能的影响，结果显示患者化疗后的CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平较化疗前升高，CD8+细胞水平较化疗前降低，表明化疗药物导致机体T淋巴细胞亚群数量及功能异常，抑制机体免疫功能。
化疗药物在杀灭肿瘤及外层基质细胞的同时，亦作为药毒胶结癌毒进一步对机体产生损害作用，尤其容易戕害人体性质活跃且主防御的阳气，导致阳虚加重。药毒胶结癌毒，致使癌毒的破坏能力增强，免疫系统的杀伤能力无法与肿瘤细胞的增殖侵袭能力抗衡，肿瘤细胞与免疫系统之间的稳态失衡；药毒戕害阳气，机体免疫功能进一步降低，肿瘤细胞乘势增殖侵袭，导致肿瘤转移复发。
3.3 晚期机体阳虚，无法维持带瘤生存，肿瘤细胞发生免疫逃逸
癌毒耗伤人体正气，晚期肿瘤患者常见神疲乏力、畏寒肢冷、面色㿠白、舌淡胖、苔薄白、脉无力等阳虚症状。阳气虚，不能通达，气血运行不畅，阴寒之邪逐渐凝滞，日久造成有形癥积无法完全根除。韦云通过对恶性肿瘤死亡患者的病案进行回顾性调查分析，发现晚期肿瘤患者的中医证候特点为正虚邪实，且阳气虚损者占比高于阴血亏虚者。晚期患者阳虚更甚，机体免疫系统清除及防御功能减弱，肿瘤细胞发生免疫逃逸，从而导致肿瘤复发转移，机体无法维持带瘤生存。周蕾等观察胃癌患者外周血T淋巴细胞亚群变化情况，发现Ⅳ期患者T淋巴细胞亚群（CD8+CD28+）均值明显低于Ⅲ期患者，且CD8+CD28+下降患者的总生存时间较未下降患者明显缩短，说明胃癌患者的细胞免疫功能随临床分期的提高而逐渐下降，免疫功能下降与患者总生存时间缩短密切相关。
肿瘤晚期正邪交争更加缠绵，患者体内阳气虚损愈加严重，无法温化寒、湿、痰、瘀等阴邪，而阴邪亦会造成阳气的进一步亏耗，出现邪愈盛、正愈虚的恶性循环。癌毒侵蚀机体正气，正气虚弱不能鼓邪外出，则癌毒逐渐壮大，加之肿瘤进展及治疗措施亦损伤机体免疫力，两者共同作用，加剧正虚，从而使肿瘤细胞发生免疫逃逸，造成肿瘤复发转移。
4 中医药改善阳虚毒结状态以防治肿瘤转移复发
4.1 益气温阳以增强机体免疫监视、清除能力
《诸病源候论》曰：“癥瘕病者，皆由久寒积冷。”阳虚导致寒积，日久结聚痰瘀癌毒，渐成癌肿，临床观察发现，随着肿瘤病情发展，患者多见畏寒怕冷、疲乏倦怠、舌淡苔白等虚寒表现。根据虚者补之、寒者温之的治疗原则，对阳虚型肿瘤患者应予以温阳治疗以助正气恢复。此外，“气为阳之渐，阳为气之极”，阳虚与气虚常相伴发生，故在温阳基础上应兼顾益气。王霖等观察益气温阳方（黄芪、肉苁蓉、淫羊藿、党参等）可通过调节Th1/Th2免疫失衡状态发挥抗肿瘤作用。陶智怡等研究益气温阳方（黄芪、党参、制附子、干姜、淫羊藿等）联合化疗对晚期结直肠癌患者外周血Treg细胞比率的影响，发现患者经中药干预后，外周血CD4+CD25+CD127low/-Treg细胞比率较治疗前明显下降，治疗后试验组患者外周血Treg细胞比率明显低于对照组，说明益气温阳方联合化疗可以通过降低Treg细胞水平，改善免疫抑制微环境，提高机体免疫监视及清除能力，从而发挥治疗肿瘤的作用。
《景岳全书·新方八略引》云：“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷。”阴阳二者互根互用，因此，温阳时需佐以滋阴药物以引阳入阴，且防止温阳药物温燥太过。刘苓霜认为肺癌患者常见阴损及阳、肾阳渐虚，故其治疗肺癌在温助阳气的基础上，重视滋阴药物的应用。朴炳奎亦认为治疗中晚期肿瘤患者应重视温阳，但在给予补骨脂、巴戟天等温补之品的同时需少佐滋阴药物，以求“阳得阴助而生化无穷”的治疗效果。
4.2 解毒抗癌以改善肿瘤微环境，削弱肿瘤细胞增殖能力
针对局部毒结，解毒抗癌是最直接的靶向治疗。国医大师周仲瑛创立“癌毒”学说，认为解毒抗癌在治疗恶性肿瘤中占主导地位，邪毒消减一分，则机体多一分气血，正气多一分化源，更有利于机体抗癌。笔者团队通过实验发现，扶正解毒方（黄芪、党参、重楼、藤梨根等）联合5-氟尿嘧啶（5-Fu）能抑制胃癌荷瘤小鼠术后转移复发，其机制可能与抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，下调内质网应激，改善肿瘤免疫抑制微环境有关。临床研究发现，在扶正解毒方的基础上加用温阳药，可明显降低胃癌术后患者2年复发转移率，提示温阳与解毒联合可增强防治肿瘤复发转移之功效。
5 结语
在肿瘤发生发展过程中，患者整体阳虚与局部毒结互为因果、相互加剧，导致机体免疫功能降低、肿瘤相关微环境改变、肿瘤细胞增殖及侵袭能力增强，肿瘤细胞躲避免疫清除，打破免疫平衡，最终经过免疫逃逸，促进肿瘤转移复发。我们结合免疫编辑假说丰富拓展肿瘤转移复发阳虚毒结的基本病机内涵，并提出益气温阳与解毒抗癌相结合可增强机体免疫功能、改善肿瘤微环境、削弱肿瘤细胞增殖能力，从而截断肿瘤细胞的免疫编辑过程，为进一步开展基础实验及临床应用研究提供理论支持。
【参考文献略；本文转载自文献：朱广辉,李杰.从阳虚毒结探讨免疫编辑假说在防治肿瘤复发转移中的应用[J].山东中医杂志,2023,42(07):684-689.】
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