Journal of Thoracic Oncology（JTO）是与胸部恶性肿瘤的检测、预防、诊断和治疗相关的主要教育和信息出版物，其最新影响因子达20.1211。JTO强调多学科方法，包括原始研究（临床试验和转化或基础研究）、综述和评论文章，为更多的临床专家带来经验分享2。
2022年11月29日，Sai-Hong Ignatius Ou教授和Misako Nagasaka教授在JTO杂志共同发表了一篇关于2022年洛拉替尼III期CROWN研究第二次期中分析结果更新的评论文章3，现在就让我们一起来看看，关于洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC，权威专家的观点如何？
2022 AACR： CROWN研究中，洛拉替尼实现超长mPFS，令人期待
2022年AACR大会公布的长期随访研究结果显示，洛拉替尼根据盲态独立中心评估（BICR）的中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，总人群的BICR风险比（HR）为0.27（95% CI：0.18-0.39） ；洛拉替尼3年的PFS率高达63.5%。相比于ALEX研究中阿来替尼的3年PFS率（46.4%）和ALTA-1L研究中布格替尼的3年PFS率（43%），后两者3年PFS率均未超过50%（图1）。
图1：洛拉替尼是唯一3年PFS率超过60% 的ALK-TKI
基于CROWN研究既往报道，洛拉替尼2年PFS率为68.2%，3年PFS率为63.5%，假设洛拉替尼每年的PFS率下降速度恒定，约为5%/年，洛拉替尼达到mPFS的时间很可能在5到6年之间（即mPFS可长达60个月或更长）。而ALEX研究中阿来替尼的BICR-mPFS为25.7个月（中位随访时间为18.6个月），ALTA-1L研究中布格替尼的BICR-mPFS为24个月（中位随访时间为24.9个月）。因此洛拉替尼的mPFS最终结果，这很有可能成为一项意义深远的成就。
2022 ASCO：CROWN研究一线接受洛拉替尼较克唑替尼，疾病进展后患者后续治疗的PFS2更长
鉴于洛拉替尼最初在美国获批是用于ALK阳性晚期NSCLC患者接受阿来替尼和塞瑞替尼治疗进展后，因此美国专家对于将洛拉替尼作为一线治疗普遍保持沉默，因为后续治疗方案不确定。2022年ASCO大会更新的CROWN研究中，一线接受洛拉替尼治疗的患者较克唑替尼，后续治疗的PFS2显著延长（洛拉替尼组vs 克唑替尼组的mPFS2：未达到vs39.6个月，HR=0.45，95% CI：0.30-0.67）。洛拉替尼组vs克唑替尼组的3年PFS2率：74% vs 51.7%（图2）。
图2：CROWN研究：一线接受洛拉替尼治疗的患者较克唑替尼后续治疗的PFS2
洛拉替尼组后续治疗的PFS2表明了后续治疗的有效性。洛拉替尼组33例患者疾病进展，其中12例患者后续接受阿来替尼治疗，9例接受其他ALK-TKIs治疗，12例患者接受了化疗±抗血管药物治疗或免疫药物治疗。后续接受ALK-TKI治疗的客观缓解率（ORR）高于化疗（28.6% vs 16.7%）。
2022 ESMO：CROWN研究中，亚洲人群亚组与全球人群接受洛拉替尼治疗获益相似
在既往CROWN研究报道的亚组分析中，各亚组患者接受洛拉替尼较克唑替尼治疗，获益更显著。亚洲人群（HR= 0.47, 95% CI: 0.27–0.82）似乎较非亚裔人群（HR=0.19, 95% CI:0.11–0.32）获益较少。2022年ESMO大会公布更新的CROWN研究亚洲人群亚组数据显示，亚洲人群一线接受洛拉替尼治疗的3年PFS率为61%（BICR）和63%（研究者评估），与CROWN研究全球人群的3年PFS率63.5%（BICR）相似（图3）。而且，亚洲人群接受洛拉替尼治疗的停药率只有5%，而接受克唑替尼治疗的停药率为13%。
图3：CROWN研究，洛拉替尼一线治疗亚洲人群的PFS获益趋势与ITT人群高度一致
2022 AACR：CROWN研究中，洛拉替尼一线治疗可有效控制CNS进展
脑转移是ALK阳性晚期NSCLC患者“无情的敌人”，患者累积脑转移率在第6年超过60%。2022年AACR大会公布的CROWN研究数据更新显示，接受洛拉替尼治疗与接受克唑替尼治疗的脑转移患者相比，BICR评估的HR为0.21（95% CI：0.10-0.44）（图4A），无脑转移患者BICR评估的HR为0.29（95% CI：0.19-0.44）。112例基线无脑转移的患者接受洛拉替尼治疗后，仅有1例患者出现CNS疾病进展，中位随访时间为36.7个月，颅内进展的HR为0.02（95%CI：0.002-0.14）。92.3%的ITT人群接受洛拉替尼治疗未出现CNS进展（图4B）。洛拉替尼延缓基线无脑转移患者的CNS进展，是其在CROWN研究中实现超长mPFS的有利因素之一。
图4：CROWN研究，基线BM患者PFS（A）和ITT人群中得无颅内进展率
2022 ASCO：CROWN研究中，携带EML4-ALK V3的NSCLC患者接受洛拉替尼治疗mPFS可长达33.3个月
EML4-ALK变异体3（v3）约占EML4-ALK阳性NSCLC患者的35%，是一个顽固难治的亚型。2022年ASCO大会更新CROWN研究数据显示，18例EML4-ALK v3患者接受洛拉替尼治疗的mPFS为33.3个月（95% CI：14.7-NR）,与克唑替尼相比HR为0.15（95% CI：0.05-0.45）（图5）。在ALEX研究中，25例EML4-ALK v3患者接受阿来替尼治疗的mPFS为17.7个月。在ALTA-1L研究中，23例EML4-ALK v3患者接受布格替尼治疗的mPFS为个16.0月（95% CI：6.3-NR），与克唑替尼相比HR为0.81（95% CI：0.32-2.05）。
图5：CROWN研究，EML4-ALK变异体亚型患者的PFS结果
2022 ASCO：CROWN研究中，伴有TP53突变的ALK阳性晚期NSCLC接受洛拉替尼治疗的mPFS可长达20.5个月
TP53突变是ALK阳性晚期NSCLC患者的不良预后因素。2022年ASCO大会更新CROWN研究数据显示，患者伴有TP53突变接受洛拉替尼 vs 克唑替尼治疗的mPFS为20.5个月（95% CI：14.8-NR） vs 7.2个月（95% CI：5.3-10.3）。在ALTA-1L研究中，伴有TP53突变的ALK阳性晚期NSCLC患者接受布格替尼vs克唑替尼治疗的mPFS为18.0个月（95% CI：5.6-NR）vs 7.4个月（5.6-13.0），HR为0.48（95% CI：0.23-10.3）。因此，在ALK阳性晚期NSCLC伴有TP53突变患者中，洛拉替尼治疗后的mPFS更长，疾病进展风险更低。
2022 ESMO：CROWN研究中，一线洛拉替尼治疗导致CNS AEs的发生率低且可控
CNS不良事件（AEs）是洛拉替尼可控的副作用。2022年ESMO大会更新了CROWN研究中相关CNS AEs的发生率及其临床影响。结果显示3年内CNS AEs发生率逐步降低，且3年后仅有非常少1级不良反应（图6）。59%的患者在没有干预的情况下缓解。6.8%（7/103）的AEs剂量减少可缓解，19.4%（20/103）的AEs停药后可缓解。此外，因CNS AE调整洛拉替尼用药量，短期内并不会影响患者的颅内疗效。洛拉替尼组和克唑替尼组患者因AEs导致永久停药的比例分别为7.4% 和9.9%。且在CROWN研究期间，接受洛拉替尼治疗的患者健康状态得到维持。
图6：按时间推移及级别划分的CNS AE的发生率
总结
洛拉替尼独特的大环酰胺结构，优化了药物的吸收、分布、代谢和排泄。此外，在目前可及的6个ALK-TKIs中，洛拉替尼的IC50最佳，且对单ALK点突变抑制谱最广。根据既往的研究报道，ALK阳性晚期NSCLC患者在接受阿来替尼/塞瑞替尼治疗疾病进展后，接受布格替尼治疗的ORR为26.2%（95% CI：18.0-35.8），mPFS为3.8个月（95% CI：18.0-5.8）。而ALK阳性晚期NSCLC患者接受阿来替尼治疗疾病进展后，接受洛拉替尼治疗的mPFS为5.5个月（95% CI：4.1-7.1），表明尽管后续治疗策略是重要的，但PFS1（一线ALK-TKI治疗的PFS）才是影响ALK阳性晚期NSCLC患者结局的关键决定因素。
2022年CROWN研究公布更新的7项研究结果，进一步验证了洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的重要性。我们需要最好的治疗手段来面对肿瘤这个“咄咄逼人的敌人”，不让它随着时间的推移而积聚力量。就像足球比赛中，没有球队会让当打之年的内马尔、梅西、C罗和姆巴佩在替补席坐板凳去兜底，而直到比赛被对手领先三球才派遣最好的球星去用最后10分钟尝试追平比赛。
1. https://www.ablesci.com/journal/detail?id=5NylLp（截至2022年12月17日）
2. https://www.jto.org/content/aims
3. Nagasaka M,et al.J Thorac Oncol . 2022 Nov 29;S1556-0864(22)01880-9.
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2025-4-1
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