在我国，卵巢癌病死率位于女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。其治疗手段已经经历了长期的发展，治疗药物也经过了几次迭代。大多数患者初诊为晚期，且通常会经历多线治疗，因而规范的全程管理是延长卵巢癌患者生存、提高卵巢癌患者生存质量的重中之重。基于此，【肿瘤资讯】特邀东南大学附属中大医院沈杨教授全面解析卵巢癌规范化诊疗要点，展望未来卵巢癌治疗之路。
新型治疗药物层出不穷，手术仍为卵巢癌治疗基石
沈杨教授：据统计，仅2023年，在美国临床试验注册库(ClinicalTrials.gov)注册的卵巢癌相关的II期以上研究就有88项，国内当前CDE登记的尚未完成的卵巢癌临床研究有57项（查询日期：2023-9-8）。毫无疑问，卵巢癌的治疗中仍有很多未被满足的需求，我们也非常期盼另一个像PARP抑制剂一样改变卵巢癌治疗格局的新药出现，能够彻底改变晚期卵巢癌患者的生存结局。
手术+化疗+维持治疗是目前晚期卵巢癌的标准治疗模式。手术作为卵巢癌全程管理的基石，是最大限度改善患者预后的非常重要的手段。根据2010年新英格兰杂志的报道，满意的初始减瘤术将使患者达到最大的中位总生存(OS)[1]。在更早的一项纳入近7,000名患者数据的大型荟萃分析中，得出结论最大减瘤(R0)率每提高10%，卵巢癌患者的中位OS可提高5.5%[2]。手术能达到R0切除，仍然是我们妇科肿瘤医生的目标。
化疗地位难以动摇，“去化疗”仍需探索
沈杨教授：化疗作为卵巢癌全程管理中的一环，仍然发挥着举足轻重的作用，是减少复发的关键。应在国内外权威指南的指导下，选择合适的化疗药物，足量足疗程进行化疗，帮助患者达到完全缓解或部分缓解，为后续维持治疗提供条件。
诚然，化疗药物所带来的副作用也非常明显，而PARP抑制剂相对于细胞毒性化疗药物毒性较小，用于后线治疗具有一定的优势。不同的PARP抑制剂均开展了相应的研究。此前，多种PARP抑制剂相继获得美国食品药品监督管理局(FDA)或国家药品监督管理局(NMPA)批准用于多次复发的卵巢癌后线治疗，为此类患者提供了“去化疗”的治疗选择。然而，随着不同研究的OS结果陆续公布，PARP抑制剂用于后线治疗的去化疗方案并未为患者带来OS获益。因此2022年6月起，FDA接连撤回卢卡帕利、奥拉帕利、尼拉帕利后线治疗适应症。随着FDA适应症的更新，2023 NCCN指南推荐等级也对应进行了更新。
检测先行+好药早用，助力PARP抑制剂治疗获益最大化
沈杨教授：PARP抑制剂的问世使卵巢癌的治疗格局发生了巨大改变，形成了“手术+化疗+维持治疗”的新模式，彻底改善了晚期卵巢癌的患者预后和生存结局。
最大化患者的获益，首先应该检测先行，精准施治。多项大型临床研究证实，不同基因状态的卵巢癌患者从PARP抑制剂的获益不同。BRCA突变患者获益最大，HRD+患者次之。因此，国内外指南均推荐卵巢癌患者首次病理确诊时应该进行BRCA检测，有条件者可进行HRD检测。
对于BRCA突变的新诊断晚期卵巢癌患者，奥拉帕利单药用于一线维持治疗突破性的研究结果，为晚期卵巢癌患者带来了治愈的希望。SOLO1研究结果显示[3,4]，奥拉帕利组mPFS可达56个月，48%的患者5年未复发，7年OS率达67%。
对于HRD阳性新诊断晚期卵巢癌患者，奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗方案显著降低患者的疾病进展风险和死亡风险，mPFS可达46.8个月，5年OS率达65.5%[5]。基于PAOLA-1研究中PFS及OS均显著获益的积极结果，2023版NCCN指南将初始治疗联合贝伐珠单抗的HRD阳性患者使用奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗推荐等级由2A类改为1类推荐[6]。
对于HRD阴性患者，多项研究均显示，患者从PARP抑制剂中的获益有限。令人惊喜的是，今年ASCO大会公布的DUO-O研究结果[7]，取得了卵巢癌一线免疫治疗领域首次成功。更让人振奋的是，对于HRD阴性人群，相较于标准治疗组（紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+安慰剂诱导治疗和贝伐珠单抗+安慰剂维持治疗），化疗联合三药组（紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗和贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）实现了复发或死亡风险降低32%的明显获益(HR=0.68)，中位PFS延长了3.5个月(20.9个月 vs 17.4个月)。这是非常了不起的突破，意味着通过靶免联合治疗，HRD阴性的患者也能获得显著生存获益，且安全性可控可管理，未观察到新的安全性信号，为HRD阴性患者带来了新的治疗选择。
其次，最大化患者的获益，应提倡好药趁早的理念。晚期卵巢癌的一大特点是易复发，绝大部分卵巢癌患者会反复经历复发或进展，无铂间期不断缩短，最终发展为铂耐药。越早使用PARP抑制剂，患者的 PFS 获益越大。SOLO1研究已经证实，奥拉帕利一线维持BRCA突变晚期卵巢癌患者，中位PFS长达56个月，甚至为实现临床治愈带来可能。而对于铂敏感复发患者，L-MOCA研究显示[8]，既往接受过 2 线化疗亚组患者 mPFS为18.0 个月，远高于 3 线以上患者。（ 11.0 个月）
实现生存获益和生活质量“双赢”，卵巢癌治疗任重道远
沈杨教授：实际上，卵巢癌诊疗前路漫漫。
第一，应基于生物标志物、影像学技术等手段，开发更加精准的评估方法和筛选模型，使初治患者的手术和新辅助治疗选择更加个体化。
第二，尽管铂类加紫杉醇是一线化疗标准化的治疗选择，但值得注意的是，部分患者仍然存在着天然的铂耐药或紫杉醇耐药现象，因此需要进一步研发适用于早期卵巢癌一线化疗的新化疗药物，并且需要基于分子层面、蛋白层面、代谢层面等多组学因素对药物进行最优化的选择。
第三，在卵巢癌维持治疗阶段，尽管PARP抑制剂解决了近50%患者，包括BRCA突变或HRD阳性患者的临床治疗需求，但是，仍然有超过50%的患者并非PARP抑制剂适用人群。因此，如何开发高效、低毒的维持治疗药物，仍然任重而道远。此外，尽管现有的PARP抑制剂在BRCA突变和HRD阳性患者中取得了PFS和OS的获益，但我们仍然需要进一步证实PARP抑制剂在临床使用的安全性，让患者实现生存和生活质量两方面的“双赢”。
第四，临床上仍然面临卵巢癌复发等问题，铂耐药卵巢癌患者临床治疗手段仍然有限。值得欣喜的是，在今年的妇科肿瘤学会（SGO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，我们可以看到卵巢癌免疫治疗取得了重要突破。无论是单一的免疫治疗，还是联合其他手段，都让人眼前一亮。当然，这些新的免疫治疗手段并不局限于临床上常用的免疫检查点抑制剂，目前还有很多新型的免疫治疗药物逐渐进入到我们的视野，如TIM-3，VISTA等。此外，令人欣喜的是，包括TILs、CAR-T疗法以及基于新抗原的肿瘤疫苗等，也在逐渐进行临床前和Ⅰ期临床的相关试验，期待未来有更多层次的临床数据。
总而言之，对于卵巢癌的治疗，无论是手术还是化疗，以及维持治疗和复发后大分子药物和免疫治疗等方面，个人认为随着未来生物医药的不断进步，必将能够实现卵巢癌全程管理，并覆盖至全体患者人群。
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[4]. DiSilvestro P, Banerjee S, et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):609-617.
[5]. Ray-Coquard I, Leary A, Pignata S, et al. Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Ann Oncol. 2023;34(8):681-692.
[6]. NCCN Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Version 2.2023.
[7]. Philipp Harter, et al. Durvalumab with paclitaxel/carboplatin (PC) and bevacizumab (bev), followed by maintenance durvalumab, bev, and olaparib in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC) without a tumor BRCA1/2 mutation (non-tBRCAm): Results from the randomized, placebo (pbo)-controlled phase III DUO-O trial.2023 ASCO, Abstract # LBA5506.
[8]. Gao Q, Zhu J, Zhao W, et al. Olaparib Maintenance Monotherapy in Asian Patients with Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer: Phase III Trial (L-MOCA). Clin Cancer Res. 2022 Jun 1;28(11):2278-2285.
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