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【IMS速递】多发性骨髓瘤新机制药物研究进展

2023年09月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第20届国际骨髓瘤学会（IMS）年会将于2023年9月27日至30日在希腊雅典举行，会议致力于促进多发性骨髓瘤（MM）领域的学术交流，以及最新突破性科学和临床交流。近年随着新药上市以及检测手段的升级，多发性骨髓瘤的预后风险分层系统不断更新完善，高危多发性骨髓瘤患者的生存有望进一步提高。本次IMS年会上也公布了多发性骨髓瘤的新机制治疗药物的最新研究进展，一些关键内容梳理如下。

P-226: belantamab mafodotin与卡非佐米、来那度胺和地塞米松联合用药的安全性和临床疗效：一期临床试验的中期结果。

Safety and clinical activity of belantamab mafodotin combined with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone after at least one prior line of therapy, interim results from phase 1 clinical trial.

Belantamab mafodotin（BM）是一种新型BCMA靶向抗体-药物共轭物，在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者（pts）中显示出良好的疗效，以2.5 mg/kg q3周给药时，总缓解率（ORR）为32%，中位缓解持续时间（DOR）为11个月；然而，27%的pts患者患有G3角膜病。初步临床数据支持将 BM 与蛋白酶体抑制剂和基于 IMiD 的疗法结合使用。为了充分利用 BM 的疗效并减少角膜病变，我们开展了一项 1 / 2 期临床试验，评估了较低剂量的 BM 与 KRd 骨架疗法联合使用 8 周一次的情况，用于治疗 MM 早期复发患者。

研究方法：既往接受过1-3个疗程（LOT）治疗的RRMM患者被纳入3+3剂量递增的1期试验，随后进行扩大队列，以便更好地确定II期推荐剂量（RP2D）。1期试验的主要目标是根据第1周期的剂量限制性毒性（DLT）确定BM与KRd联用时的最大耐受剂量（MTD）。次要目标包括ORR、缓解深度、DOR、无进展生存期、总生存期和安全性。测试了两种剂量的 BM：1.4 毫克/千克和 1.9 毫克/千克，每 8 周静脉滴注一次，每次 30 - 60 分钟，配合 KRd（K 20/56 毫克/平方米，第 1、8、15 天；R 25 毫克，第 1-21 天；d 20/40 毫克，每周一次），28 天为一周期，最多 18 个周期，然后用 R 维持。

研究结果：数据截止日期为2023年3月6日，共纳入11名患者，其中6名患者的治疗剂量为1.4 mg/kg，5名患者的治疗剂量为1.9 mg/kg。63.6%的患者为男性， 18%为高危细胞遗传学患者，64%为1q基因增殖患者。91%的患者对维持剂量的R难治，所有患者都暴露于硼替佐米，27%的患者对达雷妥尤单抗难治。LOT中位数为1（范围1-3）。

所有11名入组患者均可进行DLT评估。在1.4毫克/千克的剂量水平上，6例患者中有1例出现4级血小板减少的DLT。1.9毫克/千克剂量水平的入组患者（包括数据截止后接受治疗的第6例患者）未出现DLT。最常见的不良事件是非特定眼部疾病（81.1%）、视力模糊（63.6%）、低钾血症（63.6%）、腹泻（63.6%）、疲劳（63.6%）、便秘（45.5%）和疼痛（45.5%）。四名患者出现了 G3 角膜病变，中位康复时间为 25 天（8-29 天不等）。所有患者都至少达到了PR，VGPR（+）率为73%，CR（+）率为45%。中位随访时间为9.2个月，只有一名患者出现了髓外肝病。其余患者均存活，未出现疾病进展。

研究结论：1 期试验的剂量递增部分确定了 1.9 毫克/千克的 BM 剂量为 MTD，与 KRd 联用，每 8 周一次。角膜病很常见，但起病较慢，与每3周给药2.5毫克/千克的剂量相比，其主观症状较轻。

P-227：卢可替尼联合卡非佐米和地塞米松治疗卡非佐米难治性多发性骨髓瘤患者的安全性和临床活性：1期临床试验结果。

Safety and clinical activity of Ruxolitinib combined with carfilzomib and dexamethasone for patients with carfilzomib-refractory multiple myeloma:Rresults from a phase 1 clinical trial.

卢可替尼（Rux）是一种选择性Janus激酶1/2抑制剂，已被批准用于治疗真性红细胞增多症、骨髓纤维化和难治性移植物抗宿主疾病患者。临床前研究显示，Rux 可阻断 MUC1 的表达，抑制 STAT 通路，从而调节 IL-6 介导的骨髓瘤细胞折返性，并通过下调骨髓瘤和基质细胞上的 PD-L1 和 PD-L2 表达来逆转检查点抑制。这项 1 期试验旨在确定 Rux 联合卡非佐米治疗卡非佐米难治性、复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性和初步疗效。

研究方法：采用3+3剂量递增设计进行剂量递增。患者每天口服两次Rux，连续服用三个组群的三个剂量（5毫克、10毫克和15毫克），同时在第1、2、8、9、15、16天服用卡非佐米20/56毫克/平方米；在第1、8、15天服用地塞米松40毫克，周期为28天。首要目标是确定最大耐受剂量，该剂量以治疗第一周期出现剂量限制性毒性缓解为标准。次要目标包括应答率、应答深度、无进展生存期、总生存期和安全性。患者入组时间为 2019 年 1 月至 2022 年 12 月。由于与 COVID19 大流行相关的机构资源限制，该研究在 2020-2021 年期间暂停。

研究结果：截至 2023 年 3 月 6 日数据截止日，共有 12 名患者入选。中位随访时间为 42.2 个月。入组患者的中位年龄为 66 岁，女性 25%，高危细胞遗传学 42%，所有受试者均为 IMiD 难治性患者，CD38 难治性患者 83%。既往疗法的中位数为 5 种。8名患者可进行剂量限制性毒性评估，5毫克队列（3名受试者中出现0例DLT）和10毫克队列（3名受试者中出现0例DLT）中出现了剂量升级。在 15 毫克组中，2 名受试者出现了 1 例 DLT。

最常见的不良事件是贫血（83%）、血小板计数减少（50%）、呼吸困难（50%）和血肌酐升高（41.7%）。表 1 列出了至少 25% 受试者出现的 TEAEs（按最大严重程度分级）。
本次试验中观察到的最佳缓解是一名受试者出现了 VGPR。总体缓解率为 25%。中位无进展生存期为 3.2 个月，总生存期为 15.8 个月。由于在 COVID19 大流行期间未达到预期目标，赞助商撤回了资助，因此该研究提前终止。

研究结论：卢可替尼与卡非佐米（carfilzomib）联合用药的安全性是可以接受的，剂量为 10 mg po bid。尽管使用 15 毫克的早期数据令人鼓舞，但试验仍无法对该剂量的安全性做出结论，卢可替尼有可能克服卡非佐米的难治性。

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-tong

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金乡县人民医院 | 血液肿瘤科

卢可替尼与卡非佐米（carfilzomib）联合用药的安全性是可以接受的

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尹青

淄博市周村区人民医院 | 病理科

期试验的剂量递增部分确定了 1.9 毫克/千克的 BM 剂量为 MTD，与 KRd 联用，每 8 周一次。角膜病很常见，但起病较慢，与每3周给药2.5毫克/千克的剂量相比，其主观症状较轻。