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IA期也需辅助治疗：何建行/梁文华团队柳叶刀子刊发文揭示EGFR-TKI及14基因mRNA分子芯片在I期肺癌术后辅助治疗中的价值

2023年09月15日

分子评估高中风险I期/IA期肺癌可从术后靶向治疗中获益

2023年9月，国际知名学术期刊eClinicalMedicine (Lancet子刊，IF=15.1，JCR: Q1) 在线发表了广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心何建行/梁文华教授团队在I期肺癌术后精准辅助治疗领域的最新研究成果，题为“The Impact of Adjuvant EGFR-TKIs and 14-gene Molecular Assay on Stage I Non–Small Cell Lung Cancer with Sensitive EGFR Mutations”的研究。其中，何建行/梁文华教授团队的在读研究生姜宇、林月纯、付文海医生及何绮华博士为共同第一作者。

▲ 研究成果发表在柳叶刀子刊eClinicalMedicine（IF=15.1）

研究亮点：

1. 首个IA期获益的证据：本次研究表明，IA期术后通过靶向治疗5年无病生存率从84.5%提升至100%。此外，该研究也是第8版分期IB期（4cm以下）的首个获益证据（75.3%提升至98.8%）。术后靶向治疗不仅可提高短期生存率，且在停药后的长期随访期内，患者仍然获益。5年无病生存率接近100%，提示绝大多数I期患者接受靶向辅助治疗有望实现完全治愈。

2.“肺癌14基因芯片”精准识别高风险获益人群，超越临床因素：分子风险评估模型可精准识别复发风险，中高危患者明显获益，而低危患者无需接受辅助治疗。而熟知的临床高危因素无法筛选出获益人群，如肿物大小、低分化（微乳头/实性）、脉管癌栓等。

3. I期高风险人群术后靶向治疗的必要性：对于携带EGFR突变的I期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，术后使用靶向治疗可显著提高5年生存率，在高复发风险患者中获益尤为显著。

研究背景：

手术切除是早期NSCLC患者的首选治疗方法。然而，早期肺癌的治疗效果差异悬殊，即便接受术后治疗后，仍有30%-50%的患者在术后出现复发或转移。如何进行术后复发预测和风险管理是临床医生和患者都非常关注的问题。

术后复发预测层面，准确评估EGFR突变的I期肺癌患者术后复发风险，以进行合理、科学的术后分层管理，对改善患者预后具有重要临床意义。然而，现有基于临床危险因素及病理高危成分的诊断效能欠佳，亟需新的手段指导I期肺癌患者的术后靶向治疗决策。

相对II、III期，I期肺癌复发风险较低，是否需要辅助治疗一直存在争议。尽管CORIN和ADAURA等研究阐述了在IB期（第7版）肺癌开展靶向辅助的有效前景，但在IA期人群中（以及第八版IB期），是否需要进行术后靶向治疗，依然缺乏数据。此外，如何识别出需要进行术后靶向治疗的获益人群也是关键问题，有助于精准管理，降低过度治疗。

针对上述问题，本团队开展了首个I期NSCLC术后接受靶向治疗生存获益的真实世界分析。

研究设计：

研究对象：该研究回顾性分析了广州医科大学附属第一医院在2013年3月至2019年2月期间的227例I期携带EGFR突变的NSCLC患者。这些患者在手术切除后，根据是否接受EGFR-TKIs辅助靶向治疗被分为两组。
分子风险评估模型：使用肺癌14基因mRNA分子风险评估模型（BAG1、BRCA1、CDC6、CDK2AP1、ERBB3、FUT3、IL-11、LCK、RND3、SH3BGR、WNT3A、ESD、TBP、YAP1），将患者分为低、中、高风险组，以更好地识别高复发风险患者。
统计分析：利用逆概率加权（IPTW）方法，平衡了两组基线特征，以减少潜在的混杂因素。5年无病生存率和总生存率为主要终点。

▲ 研究人群及统计学设计

研究结果：

术后靶向治疗可改善I期肺癌患者生存率：使用术后靶向治疗可将I期NSCLC患者术后5年无病生存率提升19.8%，5年生存率提升6.3%。亚组分析中，IA期患者通过术后靶向治疗5年无病生存率从84.5%提升至100%，有望实现完全治愈；IB期患者5年无病生存率也从75.3%提升至98.8%。
靶向治疗的持续效应可提高治愈率：术后使用EGFR-TKI靶向治疗不仅提高了短期的无病生存率，而且在停药后的长期随访期内，患者仍然受益。这将进一步提升部分I期肺癌患者的治愈率。这意味着绝大多数携带EGFR突变的I期NSCLC患者可通过术后靶向治疗达到彻底治愈。

▲ 术后靶向治疗可显著改善I期肺癌患者生存率
分子风险评估对术后靶向治疗选择至关重要：14基因分子风险评估可以更准确地识别需要术后靶向治疗的患者。针对中高风险的患者，使用术后靶向治疗可将I期肺癌患者术后5年无病生存率从70.5%提升至96.0%，而在低风险患者中无明显提升，为携带EGFR突变的I期NSCLC患者术后靶向治疗带来更多指导意义。值得注意的是，不管IB期还是IA期，均有相当比例的高危患者。

▲ 分子风险评估对术后靶向治疗选择至关重要

▲ IA期和IB期的比例及各风险组的复发率
临床高危因素无法识别获益人群：亚组分析显示，辅助靶向治疗的获益程度在不同的临床高危因素分组之间没有明显差异，提示目前熟知的临床高危因素无法筛选出获益人群，如肿物大小、低分化（微乳头/实性）、脉管癌栓等。而通过“肺癌14基因芯片”分子风险评估模型，可精准识别高风险和低风险患者，从而针对性地选择术后是否需要进行辅助靶向治疗。

▲ 亚组分析

总结与展望：

这项真实世界研究强调了术后靶向治疗在I期/IA期NSCLC患者中的重要性，尤其是高复发风险人群。国际多中心的ADAURA2研究以及何建行教授牵头的FORWARD研究均纳入IA期患者，将提供更坚实的前瞻性证据。未来，通过使用临床病理高危因素构建的预后预测模型、分子风险评估等工具，有利于根据复发风险对早期NSCLC患者实现精准分层，助力临床更精确地评估预后和指导治疗，进一步改善患者的生存，助推早期肺癌精准诊疗迈上一个新台阶。

延伸阅读

肺癌14基因分子芯片的研发历程：何建行教授联合美国加州大学旧金山分校于2010年建立中美肺癌转化联合实验室，开发了石蜡组织的mRNA检测技术，通过mRNA芯片筛选，锁定11个生物意义明确的重要预后基因以及3个参考基因。2012年双方通过3299例覆盖国际9个医学中心的大样本研究，证实所创建的14基因分子预后模型可对肺癌患者术后生存进行精确预测，划分出高中低复发风险组，占1/3人数的低风险组预后良好，可免于化疗。作为国际上首个适用于东西方人群的预后模型，该研究发表在国际著名期刊Lancet，随后针对淋巴结阴性亚组的分析结果也发表于JAMA。该模型经过国际多中心验证，重复性高，价值大，目前在中国及美国均已临床应用。

《基于分子标志的非小细胞肺癌术后复发预测专家共识》：2022年底，何建行教授携手来自肺癌领域的百余位专家组成共识专家组讨论编撰而成首个基于分子标志的非小细胞肺癌术后复发预测专家共识，提出“多个预后基因的表达可以整合用于肺癌患者术后的复发风险分层；推荐IA期-IIA期R0切除的非鳞NSCLC进行肺癌14基因的mRNA表达检测，无论EGFR阳性或阴性患者，肺癌14基因检测均可识别出能够从辅助化疗中获益的中/高风险患者”，并明确指出“临床病理高危因素与分子标志物、驱动基因的预后价值相互独立”。

参考文献：

1．Jiang Y, Lin Y, Fu W, He Q, Liang H, Zhong R, Cheng R, Li B, Wen Y, Wang H et al: The impact of adjuvant EGFR-TKIs and 14-gene molecular assay on stage I non–small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations. EClinicalMedicine 2023, 64:102205.
2. Kratz K, He J, Van Den Eeden, et al. A practical molecular assay to predict survival in resected non-squamous, non-small-cell lung cancer: development and international validation studies. Lancet, 379 (9818) (2012), pp. 823-832
3. Kratz K, Van den Eeden, J. He, Jablons D, Mann M. A prognostic assay to identify patients at high risk of mortality despite small, node-negative lung tumors. JAMA, 308 (16) (2012), pp. 1629-1631
4. 基于分子标志的非小细胞肺癌术后复发预测专家共识. 中国肺癌杂志, 25(10), 701-714. doi:10.3779/10.3779/j.issn.1009-3419.2022.102.44

何建行

主任医师，教授，博导

广州呼吸健康研究院院长，国家呼吸医学中心主任
呼吸疾病国家临床医学研究中心副主任，呼吸疾病国家重点实验室肺癌组组长
广州医科大学附属第一医院胸外科、肿瘤科、移植科学术带头人
国务院特殊津贴专家、中央保健委员、卫生部有突出贡献中青年专家
南粤百杰、中国十大口碑医师
美国及英国外科学院Fellow（FACS, FRCS）
广东省医学会胸外科分会首届主任委员
J Thorac Dis执行主编，Ann Tranl Med主编
获国家科技进步一等奖（创新团队）1项及二等奖1项、全国创新争先奖牌等

梁文华

教授，博导，副主任医师

广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤综合病区主任，I期临床研究中心主任
国家优青基金获得者（肿瘤学），青年珠江学者，广东杰出青年医学人才
广州呼吸健康研究院院长助理，国家呼吸医学中心办公室主任
呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长
广东胸部疾病学会免疫治疗分会主委、广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主委
中国抗癌协会（CACA）肺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC专委会委员、肺癌指南专家组成员
Transl Lung Cancer Res副主编，《中华医学杂志》编委
首届“35under35”优秀青年肿瘤医生，医学首位阿里达摩院青橙奖获奖者

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责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-Lynn