肝细胞癌（以下简称“肝癌”）是原发性肝癌中最常见的一种病理类型，占比高达75%~85%[1]。肝切除术是目前肝癌治疗最常用的潜在根治性治疗手段[2]。然而，由于具有起病隐匿、进展迅速、侵袭性高，以及术前多数已存在微小播散灶或多中心发生等特征，肝癌的手术治疗虽被寄予厚望，却面临着首诊时中晚期患者比例高和术后5年复发率高两大临床痛点[1,3]。近年来，肝癌的非手术治疗取得了显著进展。其中，肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗，以及靶向治疗、免疫治疗等系统治疗的技术和药物改进，以及多种治疗方式组合的创新探索等，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面获得较以往更好的效果，患者生存也得以显著改善[1]。本期由浙江大学医学院附属邵逸夫医院金仁安医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案联合HAIC转化治疗IIIa期巨型肝癌（18.1cm×9.1cm）实现R0切除，并在术后辅助治疗中使患者长期获益的真实案例，目前患者无复发生存（RFS）时间已超过15个月。
指导专家
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
钱塘院区院长助理 普外科副主任
教授、主任医师、博士生导师
国家癌症中心肝癌质控专委会委员
中国医师协会外科医师分会机器人外科专家工作组副组长
中国医师协会外科医师分会肝胆青年专家工作组副组长
中华医学会外科学分会脾脏及门脉高压症学组委员
浙江省医学会微创外科学分会候任主委
浙江省微创技术质控中心常务副主任
浙江大学微创外科研究所副所长
浙江省医学会加速康复外科分会副主委
美国外科学院委员（FACS）
国际腹腔镜肝切除协会会员（ILLS）
美国Mayo clinic、法国Paul Broussel访问学者
分享专家
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
普外科 副主任医师 硕士生导师
罗切斯特大学博士后
浙江省医学会加速康复外科分会青年委员会副主任委员
中国医师协会外科医师分会肝胆青年专家工作组专家委员
中国老年保健医学研究会肿瘤防治分会浙江省委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤物理（热）治疗专委会委员
中国普通外科青年学者攀登计划2.0成员
中国中青年肝癌研究协作组（CLEAP)成员
邵逸夫医院卓越人才第三层次
中国普通外科杂志编委
Laparoscopic，Endoscopic and Robotic Surgery杂志编委
主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金项目、浙江省医药卫生科技计划、浙江省中医药科技计划、浙江大学医学院第三临床医学院教改项目，发表SCI及国内核心期刊论文20余篇。
病例详情
01基本情况
患者男性，62岁。
主诉：上腹痛3月，检查确诊肝细胞癌2月余。
现病史：患者3个月前无明显诱因出现上腹痛，当时未在意。因症状反复出现不缓解，约2个月前于当地医院就诊，行上腹部增强CT（2022-01-11）示：左肝为主巨大占位，累及右肝Ⅷ段，肝中静脉被包绕，部分紧邻下腔静脉，肝左静脉及左门静脉消失不清，肝细胞肝癌可能性大。进一步穿刺活检，病理结果提示：低分化癌，考虑为肝细胞癌。患者为求进一步治疗来我院，以“左肝占位：肝细胞癌”为诊断收入院。
既往史：乙肝病史20余年（未抗病毒治疗）。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
肿瘤标志物检查：CA19-9：＜0.6IU/mL，AFP：4.14ng/mL，CEA：1.44ng/mL，异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）：29087.69mAU/mL。
肝功能检查：天门冬氨酸氨基转移酶：45U/L，谷氨酰转肽酶：89U/L，余指标无异常。
乙肝两对半定量：乙肝病毒表面抗原（+），乙肝病毒表面抗体定量（+），乙肝病毒e抗原（-），乙肝病毒e抗体（-），乙肝病毒核心抗体（+）。乙肝病毒DNA检测：1.272×103IU/mL。
2022-1-21腹部CT检查示：左肝巨大占位（18.1cm×9.1cm），符合肝细胞癌表现。
2022-1-21腹部CT检查影像
穿刺病理结果示：（肝穿）低分化癌，考虑为肝细胞癌。免疫组化：A片：Hepatocyte（弱+）、Arginase-1（-）、AFP（-）、CEA-R（-）、CD10（+）、CK7（-）；A片：GS（部分弱+）、Glypican-3（-）、PSA（-）、CK-pan（-）；A片：CK18（+）、CK8（+）。
03临床诊断
左肝占位：肝细胞癌（CNLC IIIa期）；
慢性乙型病毒性肝炎。
04治疗经过
考虑该患者虽然处于肝癌晚期状态（CNLC IIIa期、BCLC C期），但其一般情况良好，ECOG评分：1分，Child Pugh评分：A级，多学科会诊（MDT）讨论，认为患者目前不宜首选根治性手术切除，但可通过转化治疗争取获得R0切除的机会，遂制定治疗方案为：先采取“HAIC+靶向治疗+免疫治疗”的转化治疗方案，转化成功达R0切除后，再给予积极采取术后辅助治疗来降低复发风险。
1、转化治疗
于2022-01-25启动上述转化治疗方案，具体用药为：HAIC采用奥沙利铂85mg/m2+亚叶酸钙200mg/m2+氟尿嘧啶2500mg/m2，靶向治疗采用仑伐替尼 8mg po qd，免疫治疗选择替雷利珠单抗针 200mg ivgtt q3w。
于2022-2-22行腹部CT检查示：左肝巨块考虑癌，较前片稍缩小（长径约17cm），有环形不规则强化，中央大片坏死。
2022-2-22腹部CT检查影像
PIVKA-Ⅱ：1959.07 mAU/mL，较前大幅下降。
经再次MDT讨论，认为转化治疗后肿瘤发生坏死缩小，同时肿瘤标志物降至正常，说明治疗有效。进一步行肝脏三维重建评估，评估认为目前可行左半肝切除。
肝脏三维重建影像
2、手术治疗
遂于2022-03-23行机器人辅助腹腔镜下左半肝切除术+胆囊切除术，手术过程顺利，未见明显术后并发症。
术中图片
术中所见：肝脏表面呈颗粒样改变，左肝巨大实性肿块，表面发白，质地硬，剖面呈豆腐渣样，门静脉左支内可见疏松栓子，肿块与肝中静脉关系紧密，与胃前壁及膈肌脚明显粘连，但未见侵犯。
术后病理示：（左）部分肝切除标本，坏死结节（15cm×9.5cm×5.5cm），未见明确肿瘤残余，大片细胞退变坏死，慢性炎细胞浸润，含铁血黄素沉积，符合治疗后改变；慢性胆囊炎，腺肌症。提示实现了R0切除、病理学完全缓解（pCR）。
术后病理图片
3、术后辅助治疗
为降低复发风险，使患者长期无瘤生存，于2022-04-18给予实施术后辅助治疗，方案为：靶向治疗+免疫治疗，具体用药为：仑伐替尼 8mg po qd+替雷利珠单抗针 200mg ivgtt q3w。
经治疗，患者PIVKA-Ⅱ下降至23.93mAU/mL，已恢复正常水平，余肿瘤标志物指标（AFP、CA19-9、CEA等）以及肝功能各指标（包括白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间等）均一直平稳无异常升高。
于2022-10-12复查肝脏增强MRI示：左肝及胆囊术后改变，未见复发迹象。
2022-10-12肝脏增强MRI影像
于2023-05-25再次复查肝脏MRI，依然未见肝癌复发迹象。
2023-05-25肝脏增强MRI影像
疗效评估：替雷利珠单抗+仑伐替尼联合HAIC转化治疗IIIa期巨型肝癌（18.1cm×9.1cm）实现R0切除，并在术后辅助治疗中使患者长期获益，目前患者RFS已超过15个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何药物相关不良反应。
病例总结
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，其在我国的肿瘤相关性死亡中位居第二位，仅次于肺癌[2]。由于起病隐匿、进展迅速、侵袭性高，我国64%的HCC患者在初诊时为CNLC Ⅱ和Ⅲ期，多数已错失手术时机[1]。而转化治疗能够将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤，是提高中晚期肝癌患者生存的重要途径[1]。目前认为，在转化治疗方案中，系统治疗（如靶向治疗、免疫治疗）与局部治疗（如HAIC）相结合的方式更有利于减瘤降期、提升转化成功率，这种多模式的综合治疗策略已成为中晚期HCC获得长期生存的主要途径[1]。本例HCC患者首诊时就已处于中晚期（CNLC Ⅲa）期，其瘤体巨大（约18.1cm×9.1cm），且与周边静脉血管分界不清，难以直接完成根治性手术。遂经慎重MDT讨论，决定先行转化治疗，待减瘤降期后寻求实施R0切除的机会。
转化切除只是中晚期HCC治疗的阶段性目标，实现长期生存才是最终的目标，而肿瘤复发转移被认为是影响HCC患者术后长期生存的最主要原因[3]。有数据显示，HCC术后5年复发率可高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[3]。为降低术后复发风险，相关指南、共识一致推荐，对合并高危复发因素的HCC患者（如本例中的长径＞5cm、存在大血管侵犯等），在条件允许下（比如肝功能恢复良好），应积极采取术后辅助治疗[2-5]。尽管目前尚无公认有效预防HCC术后复发转移的辅助治疗方案，但是，以靶向药物、免疫检查点抑制剂为代表的系统抗肿瘤治疗和局部治疗单独或联合应用的辅助治疗策略，正凭借近年来所取得的令人瞩目的成绩而得到了业内广泛认可[3]。
事实上，替雷利珠单抗在中晚期HCC转化治疗和术后辅助治疗中的潜在价值，已经在先前发布的两项重磅研究中得到了充分体现。一项是RATIONALE 301研究，它评估了替雷利珠单抗单药治疗不可切除HCC的疗效，结果显示：替雷利珠单抗治疗组患者的中位总生存期（mOS）为15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[6]。这些数据足见替雷利珠单抗的强劲而持久的缩瘤抗癌能力。另一项是BGB-A317-211研究，它探讨了替雷利珠单抗联合靶向药物治疗不可切除HCC的价值，结果表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[7]。这些在治疗中晚期HCC中难得的有效性和安全性数据，奠定了替雷利珠单抗作为中晚期HCC患者转化治疗和术后辅助治疗优选药物的地位。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“HAIC+替雷利珠单抗+仑伐替尼”的转化治疗方案，最终成功转化治疗该例Ⅲa期巨型HCC患者，实现了R0切除、pCR；术后辅助治疗方案为长期服用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”进行靶免治疗，目前患者RFS 已超过15个月，生活质量良好，且在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物毒副作用，整体安全性可控。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗联合靶向药物和（或）HAIC等局部治疗的方案，能够突破我国中晚期HCC预后不佳的困局，帮助患者延长其无瘤生存时间。
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[2]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[3]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[4]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[5]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):414-430.
[6]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[7]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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