我国肝细胞癌（简称“肝癌”）患者的总体生存较差，大多数患者初诊时处于CNLC‑Ⅱ和Ⅲ期，中位生存期仅2年左右[1]。肝癌的外科治疗，主要包括肝切除术和肝移植术，被认为是肝癌患者获得长期生存的重要手段[2]。然而，术后居高不下的肿瘤复发率仍是临床治疗中的痛点，术后复发转移已成为影响患者术后长期生存的最主要原因[3]。因此，有效预防与及时合理治疗术后复发，对降低肝癌病死率，提高总体生存率具有重大意义[4]。在预防术后复发方面，多种系统治疗和局部治疗单独或联合应用的术后辅助治疗策略已成为研究热点[3]。
本期由北京协和医院肝脏外科徐海峰教授为大家分享并解读一则病例，该病例为一次肝动脉化疗栓塞术（TACE）局部治疗联合长期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免系统治疗用于IIIb期肝癌的术后辅助治疗，有效遏制肿瘤复发，使患者长期获益的真实案例，目前（截至2023-05）患者无复发生存期（RFS）已达10个月。
专家介绍
北京协和医院
肝脏外科主任医师 副教授 硕士生导师
中国微循环协会肝脏外科分会副秘书长
美国哈佛大学医学院附属Brigham and Women‘s Hospital访问学者
擅长肝胆系统良、恶性肿瘤、肝内外胆管结石等疾病的诊治，并从事肝癌的早期诊断和综合治疗等科研工作
全国卫生产业企业管理协会外科技术创新与推广分会理事
中国医学促进会肝脏肿瘤分会青委会委员
中国研究型医院学会数字医学临床外科专业委员会肝胆管结石病学组委员
病例详情
01基本情况
患者女性，50岁。
主诉：检查发现肝占位3个月。
现病史：患者3个月前意外检查发现肝脏占位，患者一般情况良好，无任何自觉不适症状和阳性体征。现为求进一步诊治，特来我科，门诊以“肝脏占位”为诊断收入院。
既往史：既往患有乙型病毒肝炎病史10余年，目前口服替诺福韦300mg qd。既往曾行剖宫产术、子宫肌瘤切除术。
个人史及家族史：无特殊。
查体：心肺（-），腹部查体未见明显异常。
02辅助检查
2022-04（基线）实验室检查：
肿瘤标志物检查：CA125：405 U/mL，AFP、CEA、CA199均未见升高。
2022-04 行肝脏增强MRI示：肝脏S7段占位性病变，轻度不均匀强化，病灶周围片状异常强化灶，肝脏S2段血管瘤，腹膜后淋巴结肿大呈环形强化。
于2022-04 行超声引导下肝右叶肿物穿刺活检术，活检病理示：肝淋巴上皮瘤样癌。
2022-06-27 行PET-MR示：肝脏S7/8段异常信号病变，代谢增高，伴肝内转移瘤，腹膜后淋巴结肿大，代谢增高，右上臂内侧小结节灶，代谢增高。
2022-07-01 行磁共振胰胆管成像（MRCP示）：肝右叶见团块状占位，较大截面约9.0cm×6.6cm，恶性可能。肝左外叶见类圆形占位，大小约2.0cm×1.3cm，血管瘤可能。
2022-07-01 MRCP影像
2022-07-03 行腹盆增强CT示：肝右叶S7、8 段见一团片状稍低密度影，平扫边界欠清，较大截面大小约8.6cm×6.3cm，考虑恶性病变可能性大；肝左叶S2 段见类圆形稍低密度影，考虑血管瘤可能性大。
2022-07-03 腹盆增强CT影像
2022-07-09 腹部BUS示：肝右叶见低回声，7.2cm×6.8cm×5.5cm，形态欠规则，边界欠清。CDFI：内见短条状血流信号。
2022-07-09 腹部BUS影像
03临床诊断
肝占位病变：肝淋巴上皮瘤样癌
慢性乙型肝炎
04治疗经过
依据患者病史、影像学检查等资料，患者初步诊断为“肝淋巴上皮瘤样癌”，这是一种病理分型比较少见的肝脏肿瘤，尽管病灶体积较大（约9.0cm×6.6cm），但患者一般情况良好，无明显不适症状，肝功能评估为 Child-Pugh A。经讨论，决定于2022-07-13给予在全麻下直接手术治疗，手术方案为：剖腹探查+粘连松解+右肝联合肝段切除+腹腔淋巴结清扫术。
手术过程顺利，术后病理结果示：（右肝肿物）中分化肝细胞性肝癌（MVI评级=M2），可见1卫星结节灶，侵及未侵透肝被膜，离断面未见癌；（门静脉癌栓）符合瘤栓。淋巴结转移癌。术后分期：肝细胞癌 CNLC-IIIb期。
术后病理报告
经讨论评估，认为患者术后复发风险较高，与患者及家属充分沟通后，决定积极采取术后辅助治疗，初拟治疗方案为：采用肝动脉化疗栓塞术（TACE）行局部治疗+联合采用靶向药物、免疫治疗药物行系统治疗。
于2022-08-18实施一次TACE，治疗过程顺利。
于2022-08-19启动靶免联合方案，具体用药为：仑伐替尼8mg po qd+替雷利珠单抗200mg iv，q3w。
规律随访至2023-05，患者共采用上述靶免联合方案治疗15个周期，期间患者依从性良好。
患者术前CA125升高，术后降至正常，随访过程中未见再次升高。整个随访期间患者一般情况良好，未见任何复发迹象，最近一次随访为2023-05行腹部MRI检查，结果如下所示，未见复发迹象。
2023-05腹部MRI未见复发迹象
疗效评估：替雷利珠单抗联合仑伐替尼在IIIb期肝癌术后辅助治疗中使患者长期获益，目前（截至2023-05）RFS已达10个月。
不良反应：在整个治疗期间，患者未出现任何药物相关不良反应，且用药依从性良好。
病例总结
原发性肝癌是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤及第 2 位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[2]。与临床常见的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）和肝 内 胆 管 癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）的侵袭性高、预后很差的特点不同，淋巴上皮瘤样癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）是一种相对罕见、发病率较低的一种原发性肝癌亚型，其预后较好，即使是一些较大的或可能存在淋巴结转移的肿瘤，对其行更积极的治疗仍能获得较好的预后[5]。本例患者术前活检病理初步诊断为肝LELC，影像检查示病灶体积较大（约9.0cm×6.6cm）以及存在淋巴结转移可能，尽管如此，考虑到该类型肿瘤的上述特点，而且患者一般情况良好，无明显不适症状，肝功能评估为 Child-Pugh A。遂决定尽快采取“剖腹探查+粘连松解+右肝联合肝段切除+腹腔淋巴结清扫术”这一积极的外科治疗策略。
然而，该患者术后病理结果显示：（右肝肿物）中分化HCC，合并微血管侵犯、门静脉癌栓、淋巴结转移。遂修正患者诊断为HCC（CNLC-IIIb期）。有数据显示，HCC患者术后 5 年肿瘤复发率可高达 70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[3]。《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》明确指出：针对HCC术后复发中高危人群，建议进行术后辅助治疗，如患者合并肿瘤多发、肿瘤长径>5 cm、Edmondson Ⅲ~Ⅳ级、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、AFP 和（或）DCP 持续异常等≥1项复发危险因素，且肝功能恢复良好，建议尽快进行术后辅助治疗（证据等级1，推荐A）[3]。而在术后辅助治疗方式选择上，尽管目前尚无统一推荐意见，但该共识认为，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[3]。该患者存在上述多项复发危险因素，属HCC术后复发高危人群，遂制定局部治疗联合系统治疗的积极的术后辅助治疗方案：TACE+靶向药物+免疫治疗药物。
近年来，PD-1免疫检查点抑制剂成为了HCC免疫治疗诸多药物中的宠儿，其中替雷利珠单抗因在HCC治疗中的优异表现而备受推崇。RATIONALE 301研究是对替雷利珠单抗单药帮助不可切除HCC患者深度缓解的有力佐证：替雷利珠单抗治疗组患者的中位总生存期（mOS）为15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率为2.9%，是索拉非尼组（0.3%）的10倍；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[6]。BGB-A317-211研究探讨了替雷利珠单抗联合靶向药物治疗不可切除HCC的效果，结果同样喜人：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[7]。以上这些数据充分表明，替雷利珠单抗在HCC治疗中疗效明确、持久，且长期使用的安全性可控。
基于以上证据，该IIIb期HCC患者采取了一次TACE局部治疗联合长期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免系统治疗的术后辅助治疗方案，有效遏制了肿瘤复发，目前（截至2023-05）患者RFS已达10个月。此外，在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物毒副作用，整体安全性可控且患者依从性良好。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能助力我国更多晚期HCC患者实现长期无瘤生存。
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[3]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[4]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[5]陶常诚,张凯,荣维淇,等.肝淋巴上皮瘤样癌的研究进展[J].中华肿瘤杂志, 2020, 42(12):996-1000.
[6]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[7]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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