一年一度的肿瘤学盛会2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已经落下帷幕，但关于ASCO会议上的前沿报道却余音绕梁。正所谓“他山之石，可以攻玉”，治疗理念的相通，值得业界同行相互借鉴与深入解读。在结直肠癌与食管癌领域有何新突破和新进展？让我们一起共享第二季第二期罗享先锋·三星汇的精彩内容。
本期罗享先锋·三星汇特别邀请到北京协和医院赵林教授、江苏省肿瘤医院蒋峰教授、陕西省人民医院刘屹教授、吉林大学白求恩第三医院代恩勇教授、上海市胸科医院郭旭峰教授、山东省肿瘤医院刘希军教授，共同带来2023 ASCO结直肠癌与食管癌前沿进展分享，从不同的视角解锁免疫治疗和靶向治疗的应用。
前沿进展梳理与解读，盛宴启幕收获新知
会议伊始，本次大会主席来自北京协和医院的赵林教授首先发表致辞。赵林教授表示，这是一场ASCO会后会，也是针对消化道肿瘤治疗前沿进展的专题会议。诚然，每次ASCO年会之后各地都会组织召开多场会后会，相较于每项研究的结果，每位专家对每项研究的不同解读更加有意义。本次会议特别就晚期结直肠癌、食管癌的治疗进展进行梳理与解读，相信会为医学同道带来更多收获。
本次大会主席来自江苏省肿瘤医院的蒋峰教授表示，随着学科的迅猛发展，当前肿瘤治疗已经从各自为战，转为相互配合、综合治疗。每年ASCO会议都有很多信息需要消化与吸收，正所谓“他山之石，可以攻玉”，很多学术理念彼此相通，期待此次学术盛宴能够让大家有所收获。
2023 ASCO晚期结直肠癌一线治疗进展
讲者：陕西省人民医院刘屹教授
在2023 ASCO年会上结直肠癌领域中免疫治疗相关研究十分火热。刘屹教授特别就晚期结直肠癌一线治疗的6项热点研究进行了分享。
AtezoTRIBE研究是一项多中心、前瞻性、开放性、随机对照II期临床研究，旨在探索FOLFOXIRI +贝伐珠单抗（BEV）±阿替利珠单抗（Atezo）一线治疗不可切除转移性结直肠癌（mCRC）的疗效与安全性。此次更新数据显示，中位随访37.0个月时，在FOLFOXIRI+BEV基础上加用Atezo一线治疗可延长未经分子学选择的mCRC患者的无进展生存期（PFS）（HR：0.71，P=0.015），且观察到总生存（OS）有延长趋势。在pMMR队列中，多变量模型分析证实IS IC-高 和/或TMB-高 pMMR mCRC患者可从FOLFOXIRI+BEV+Atezo一线治疗中取得生存获益，证实了IS IC与TMB对预后的独立预测作用。
AtezoTRIBE研究的转化分析显示，物种水平基因组分箱（SGB）与FOLFOXIRI+BEV±Atezo治疗的PFS显著相关，其中瘤胃球菌、巴氏肠杆菌状态与Atezo治疗的PFS获益显著相关。该研究提示，宏基因组学种属可能是pMMR mCRC患者免疫治疗潜在获益或不良疗效的生物标志物。
PARADIGM生物标志物研究旨在基于肿瘤组织和ctDNA检测，探讨对两种治疗方案存在原发性和继发性耐药的肿瘤分子学生物标记物。研究结果显示帕尼单抗+化疗相对于BEV+化疗两组OS无显著差异。在MSS/MSI-L且RAS/BRAF野生型mCRC患者中，帕尼单抗组相对BEV组在左半肿瘤中的OS显著更佳，但在右半肿瘤中两组疗效相当。对于MSI-H和/或RAS/BRAF突变型CRC患者，BEV组的PFS均显著优于帕尼单抗组，且mOS数值更佳。
CheckMate 142研究64个月随访更新数据显示，纳武利尤单抗（NIVO）+伊匹木单抗（IPI）一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者具有临床意义的持续生存和持久缓解，mPFS、mOS和中位缓解持续时间（mDOR）均未达到，表明该治疗方案可取得长期临床获益。探索性生物标志物分析显示，无论TMB状态如何，NIVO+IPI一线治疗均能带来获益，其中TMB高者获益更大。在安全性方面，64个月的随访数据与既往数据一致，未发现新的安全性信号，进一步支持将NIVO+IPI作为MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗方案的现有指南推荐。
多中心、随机II期QUATTRO-II 研究结果显示，CAPOXIRI + BEVvs.FOLFOXIRI+BEV一线治疗mCRC患者两组之间生存获益相当。尽管CAPOXIRI+ BEV与某些非血液学AE发生率增加相关，但总体耐受性良好，中性粒细胞减少发生率相对较低。良好的生存获益和缓解结果表明，CAPOXIRI + BEV可成为 mCRC 患者新的一线治疗选择。
在一项大型、全国性的三药化疗+BEV vs 两药化疗+BEV一线治疗新诊断mCRC患者的真实世界研究中，将mCRC患者基线特征差异纳入考量之后，分析显示，三药（FOLFOXIRI）/BEV相对于两药（FOLFOX或FOLFIRI I）/BEV未获得OS显著改善。虽然在临床研究中三药治疗确实能够带来更好的疗效，但在真实世界中更多患者选择两药治疗，可能与很多国人无法耐受三药治疗不良事件有关。
刘屹教授总结到，在肠癌治疗中需充分遵循个体化治疗原则，不仅要求对疾病个体化的认识，而且需对患者的生物学特征、体能状态等进行综合分析，为患者量体裁衣制定最佳治疗策略。
2023 ASCO晚期结直肠癌后线治疗及生物标志物进展
讲者：吉林大学白求恩第三医院代恩勇教授
代恩勇教授特别就晚期结直肠癌后线治疗的4项热点研究以及生物标志物相关的4项研究进行了深度解读。
在II期DESTINY-CRC02研究中，无论是应用5.4mg/kg还是6.4mg/kg，T-DXd对于HER2+的mCRC患者均显示出良好的抗肿瘤活性。5.4mg/kg组在缩瘤率方面呈现出更佳趋势，并且安全可控。这一结果支持T-DXd 5.4 mg/kg作为HER2+ mCRC人群的最佳单药治疗剂量，因为其具有良好的获益-风险特征。
在瑞戈非尼联合信迪利单抗挽救治疗非MSI-H mCRC的II期研究中，该治疗方案取得了令人鼓舞的临床获益，且安全性可控。同时，该研究提示男性、ECOG PS 0/1、单转移灶、RAS野生型mCRC与更佳的OS相关。
开放性、非随机对照II期临床试验尝试使用RP2和RP3溶瘤免疫治疗+Atezo+BEV治疗晚期CRC，目前该研究已入组60例病例，期待该研究结果可以改变当前晚期肠癌末线治疗格局。
STELLAR-303研究旨在头对头比较多靶点TKI药物XL092联合Atezo对比瑞戈非尼治疗经治MSS/MSI-L mCRC患者的疗效与安全性，目前该研究已经入组了600例患者，结果值得期待。
在生物标志物探索方面，CIRCULATE-Japan平台中的GALAXY研究最新数据显示，ctDNA动态变化可以作为CRC患者根治性切除术后复发的早期预测因子。多变量分析显示，在所检测的临床病理学因素中，4周微小残留病灶（MRD）时的ctDNA状态是无病生存率（DFS）的最强预测因素，术后4~12周内的ctDNA持续阳性或由阴转阳对DFS的预测作用更强。另一项研究分析了不同化疗方案对MSS CRC患者肿瘤中CD8+T细胞及PD-L1水平的影响，FOLFOX与CD8+T细胞浸润相关，KRAS突变，BRAF野生及右半结肠癌也与CD8+T细胞浸润相关；相比，不同化疗方案对PD-L1的表达无显著影响，但R-CRC、BRAF突变型CRC和FOLFIRI经治的L-CRC的PD-L1升高；然而FOLFOX治疗后CD8+T细胞增加及PD-L1阳性的患者的生存期无显著提高。在对接受卡培他滨、BEV±Atezo治疗的mCRC患者探索单细胞细胞因子分泌与临床预后间的相关性研究显示，基线CD8+T细胞的相关细胞因子分泌功能及治疗后CD4+T细胞和CD8+T细胞分泌变化与PFS具有相关性。而另一项研究显示，将MSI-H mCRC根据转录组学特征分类有助于对免疫疗效预测，其中A簇（基质高，增殖低）以及NLR≥3是免疫治疗获益不佳的显著预后因素。
环节总结：更精细的亚组分群助力肠癌更精准治疗
针对刘屹教授与代恩勇教授的讲座，赵林教授进行了精彩点评。其指出，当前晚期结直肠癌仍然沿着三大方向发展：在免疫治疗方面，CheckMate 142研究进一步夯实了双免联合在晚期MSI-H肠癌一线治疗中的地位，并通过更多亚组分析筛选更优势的人群。对于MSS型肠癌的免疫治疗一直未言放弃，溶瘤病毒联合免疫治疗成为探索方向之一。在靶向治疗领域，今年的主要进展集中于抗HER2 ADC药物T-DXd，对于有一定毒性的药物而言，并非更高剂量更好，在肠癌中T-DXd 5.4mg/kg或更为合适。在化疗领域，更多的是关于化疗药与靶向药联合中抗EGFR与抗VEGF药物之间的争议，以及三药与两药化疗方案的孰优孰劣。当肿瘤进展后，血液中的ctDNA更能反映肿瘤基因状态，其对靶向药物的选择将产生重要影响。在生物标志物方面，此次ASCO会议也呈现了诸多探索，更为精细的亚组分群和更为精准的治疗将是肠癌治疗的未来趋势。
2023 ASCO局部晚期可切除食管癌治疗进展
讲者：上海市胸科医院郭旭峰教授
在2023 ASCO会议上有关食管癌免疫围术期的进展并不太多，主要涉及新辅助免疫联合化疗、免疫联合放化疗以及免疫联合化疗与抗血管生成药物三大板块。
在新辅助免疫联合化疗方面，一项多中心、前瞻性、随机对照研究初步探索了卡瑞利珠单抗联合化疗对比新辅助化疗治疗局部晚期可切除食管鳞癌（ESCC）的疗效和安全性。该研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗的总体疗效优于单纯化疗，并且没有更频繁或更严重的不良事件。另一项改良化疗方案联合帕博利珠单抗作为II/IIIA期食管鳞癌围术期治疗的II期研究显示，改良白蛋白结合型紫杉醇和顺铂延迟序贯帕博利珠单抗作为局部晚期ESCC的围术期治疗方案有效且耐受性良好。
在新辅助免疫联合放化疗方面，一项前瞻性、单臂II期研究显示，与历史对照相比，接受新辅助放化疗+帕博利珠单抗治疗可切除食管/胃腺癌患者的病理完全缓解（pCR）率更高，且治疗相关毒性可接受，未来值得进一步探索。替雷利珠单抗联合放化疗新辅助治疗可切除局部晚期食管鳞癌的单臂II期研究结果提示，该联合方案具有良好的疗效和安全性。
在新辅助免疫+化疗+抗血管生成治疗方面，一项单臂、开放标签II期研究结果显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌患者具有可管理的不良反应和较高的pCR率（42.3%），未来可通过更大队列研究进一步验证这一结果。
郭旭峰教授总结到，国内以免疫为基础的新辅助治疗研究探索已遍地开花，相比国外发展较快。关于治疗方案、联合顺序、精准生物标志物筛选优势人群等方面更多更大样本的研究结果，我们拭目以待。
2023 ASCO不可切除局晚期及晚期食管癌治疗进展
讲者：山东省肿瘤医院刘希军教授
当前对于不可切除局晚期食管癌，根治性同步放化疗仍为标准治疗，对于免疫治疗在不可切除局晚期食管癌及晚期食管癌中的应用令人备受期待，但此次ASCO会议上报道的相关研究并不太多。
在不可切除局晚期食管癌治疗方面，一项单中心、开放性、随机II期试验显示，基于长期随访，在根治性同步放化疗前增加多西他赛加顺铂诱导治疗，仍未能为食管鳞癌患者提供明显的生存获益，但该策略确实让免疫治疗缓解者的生存率显著改善。同时，此项研究也揭示了潜在的分子生物标志物来预测哪些患者可能从免疫治疗中获益。
在晚期食管癌方面，一项评估新型重组抗EGFR人源化单克隆抗体HLX07单药或联合治疗局部晚期不可切除或转移性食管鳞癌患者的II期研究结果显示，HLX07具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，支持了其未来进一步开发作为晚期食管鳞癌患者的新治疗选择，无论是用于一线还是后线治疗。在安罗替尼联合TQB2450一线治疗晚期食管鳞癌的研究更新数据显示，该靶免联合方案疗效令人鼓舞，安全性可控，但这一结论还有待于进一步证实。而在前瞻性、多中心观察性队列研究中，卡瑞利珠单抗治疗晚期食管癌患者的真实世界疗效和安全性被证实与关键临床试验结果基本一致。
在生物标志物探索方面，一项II期试验（EC-CRT-001）的探索性分析显示，同步放化疗（CRT）期间或之后ctDNA阴性状态和较高的bTMB与更好的肿瘤缓解、良好的生存期相关。这提示，动态ctDNA监测在预测食管鳞癌的疗效和疾病进展风险方面具有巨大潜力。
环节总结：局晚期及晚期食管癌免疫治疗，未来已来
针对郭旭峰教授与刘希军教授的精彩分享，蒋峰教授进行了总结。蒋峰教授特别指出，当前包括免疫治疗在内的新的治疗手段的加入能否为不可切除局晚期食管癌患者带来OS获益或生活质量的明确提高还有待更多循证医学证据的支持。但毋庸讳言，免疫治疗的介入确实为初始不可切除食管癌患者带来了更多R0切除机会，并且在目前可观察的临床病例中，也看到了患者OS的延长。期待未来有更多有价值的临床研究可以改变当前的诊疗困境。
继往开来，共筑华章，期待更多中国之声
在会议的尾声，赵林教授对此次会议进行了总结。赵林教授表示，整体而言，在2023 ASCO年会中有关晚期结直肠癌的诊疗并无重大突破，但在个体化精准方面进行了诸多探索，更多生物标志物的探索以及更为细致的Ⅲ期临床研究亚组分析，提示当前肠癌治疗亟待突破，同时治疗也更为精准。在食管癌治疗领域，特别是对于食管鳞癌的治疗，期待有更多的中国专家发出自己的声音，带来更多中国的大型Ⅲ期临床研究，为食管鳞癌治疗带来更多突破性进展。
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