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前沿 | Neuron：不止是抗癌靶点！纪如荣团队揭示PD-L1/PD-1对学习记忆的影响

2023年06月29日

▎药明康德内容团队编辑

PD-1（Programmed cell death protein 1，程序性细胞死亡蛋白1）及其配体PD-L1，无疑是现代癌症治疗的明星分子。癌细胞表面高度表达的PD-L1与免疫细胞表面的PD-1受体结合，帮助癌细胞逃避T细胞的攻击；而针对PD-L1/PD-1免疫检查点信号通路的抑制剂，已经令多种癌症的患者迎来癌症免疫疗法的全新时代。

事实上，PD-L1/PD-1信号通路的作用不仅体现在癌症治疗中。例如有研究发现随着年龄增长，PD-L1⁺衰老细胞在多个器官中积累，而阻断PD-L1/PD-1可以消除衰老细胞。此外，PD-L1/PD-1在神经系统疾病中的重要作用也受到关注。

美国杜克大学医学中心纪如荣研究团队多年致力于PD-L1/PD-1信号通路在神经系统中的作用研究，在一项在线发表于《神经元》（Neuron）杂志的最新研究中，纪如荣研究团队（赵俊利博士为第一作者）发现脑内的PD-L1/PD-1在学习记忆调控中发挥重要作用，降低脑内PD-L1/PD-1功能可以增强海马CA1神经元兴奋性和学习记忆能力。这一发现为增强学习能力提供了新的潜在靶点。

研究人员首先发现，PD-1在小鼠海马的小胶质细胞和神经元中表达，而PD-1敲除的小鼠的学习记忆能力更强。此外，经过学习记忆训练后，小鼠PD-L1和PD-1的表达水平下降。这些结果共同证明，脑内PD-L1和PD-1的高表达会抑制学习记忆。

随后，研究人员通过电生理记录分析了PD-1对海马神经元活动的影响。结果显示，PD-1敲除的神经元表现出更强的兴奋性、突触传递和突触可塑性（表现为长时程突触增强，long-term potentiation，LTP），由此证明PD-1在神经元中的表达会抑制神经元兴奋性和突触功能，从而进一步影响学习记忆能力。

▲PD-1敲除增强了小鼠海马神经元的兴奋性（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究人员分别在兴奋性神经元、抑制性神经元和小胶质细胞中敲除了PD-1，结果发现只有在兴奋性神经元中特异性敲除PD-1才能增加学习记忆和LTP；相反，选择性地重新表达兴奋性神经元中的PD-1，则会损伤小鼠的记忆与LTP。此外，研究还发现创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）会导致PD-1表达升高，而敲除或抑制PD-1可以保护脑损伤导致的记忆下降。

随后的研究进一步揭示了PD-L1前所未知的生理作用——通过与PD-1结合，作为神经调质抑制海马CA1的神经元活动与兴奋性。研究人员发现PD-L1在小鼠、猴子和人的脑脊液中的含量均高于血清中含量，脑脊液中的PD-L1可能来自髓系细胞、神经胶质细胞与神经元。

图片来源：123RF

对于小鼠，学习记忆训练与脑损伤分别会降低与提升脑脊液中PD-L1的含量。通过脑室注射PD-L1的特异性抗体（起到中和PD-L1的作用）或给予外源性PD-L1，则分别会提高与降低学习记忆。而在敲除了PD-1的小鼠中，PD-L1的上述功能都消失了，说明PD-L1所产生的功能均依赖于PD-1。

最后，研究人员也在人和猴子脑片中验证了PD-1在神经元中的表达，并且通过电生理显示了外源性PD-L1可以降低猴子海马神经元的兴奋性；反之抑制PD-1可以提高猴子海马神经元兴奋性。

▲研究展示了PD-L1/PD-1信号通路在学习记忆中的作用（图片来源：参考资料[1]）

综上，该研究解析了PD-L1/PD-1通路在海马神经元中的信号调节及其在学习记忆中的重要作用。PD-L1/PD-1通路不仅可以通过免疫治疗控制癌症，还可以作为神经检查点，在生理和病理情况下通过神经调控增强记忆。该发现为治疗衰老和疾病引起的记忆减弱提供了新的依据。接下来，研究团队将进一步分析PD-L1/PD-1通路在衰老相关的痴呆症状中起到的作用。

参考资料：

[1] Zhao J, Bang S, Furutani K, McGinnis A, Jiang C, Roberts A., et al. PD-L1/PD-1 checkpoint pathway regulates hippocampal neuronal excitability and learning and memory behavior. Neuron (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.05.022

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