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编者按：世界范围内，癌症对公共健康和经济都造成了沉重的负担，据国际癌症研究机构（IARC）统计，仅2020年，全球因癌症去世的人数近1千万、新增癌症确诊人数更是高达1900余万。与此同时，癌症也是医药行业最为关注的领域之一，创新疗法在过去几年中层出不穷。为了及时分享全球最新的癌症疗法，药明康德内容团队也将做系列盘点，向读者介绍全球权威癌症协会的相关信息。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
多发性骨髓瘤的免疫疗法
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CD38抗体药物包括达雷妥尤单抗（商品名：兆珂）和isatuximab（商品名：Sarclisa）。达雷妥尤单抗可以和骨髓瘤细胞上的CD38蛋白结合，这既能直接杀死癌细胞，又能帮助免疫系统识别并攻击癌细胞。这种药物主要与其他类型的药物联合使用，不过它也可以单独用于已经接受过其他治疗的MM患者。
美国FDA在2015年便已经批准达雷妥尤单抗用于治疗MM，并在之后的数年间陆续扩大其在MM治疗领域的应用范围。达雷妥尤单抗针对MM的适应症也获得了中国药监局的批准。
达雷妥尤单抗可能会引起一些令人不适的副作用，其症状可能包括咳嗽、喘息、呼吸困难、喉咙发紧、流鼻涕或鼻塞、头晕、头痛、皮疹和恶心。其他副作用可能包括疲劳、恶心、背痛、发烧和咳嗽。这种药物还可以降低血细胞计数，从而增加感染和出血或瘀伤的风险。通过皮下注射给药也可能会导致注射部位的不良反应，如肿胀、瘙痒和发红。
Isatuximab是另一种CD38单克隆抗体，通过与其他类型的药物一起使用以治疗MM，通常是在患者尝试了至少两种其他治疗方法之后使用。2020年，美国FDA批准isatuximab联合泊马度胺和地塞米松治疗既往接受过至少两种治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的MM患者；2021年，FDA再一次批准扩大其适应症，联合卡非佐米和地塞米松，用于治疗既往接受过1-3线治疗的复发性/难治性MM成人患者。目前该药物在中国的上市申请仍在审批中。
Isatuximab在服用时或服用后几个小时内会引起一些不良反应，症状可能包括咳嗽、喘息、呼吸困难、喉咙发紧、发冷、头晕或头晕、头痛、皮疹和恶心。此外，这种药物最常见的副作用包括呼吸道感染（如感冒或肺炎）和腹泻。这种药物还可以降低多种血细胞计数，包括白细胞计数减少、红细胞计数低、以及血小板减少。这种药物还可能会导致患者出现除MM之外的第二种癌症。
SLAMF7抗体通过附着于骨髓瘤细胞上的SLAMF7蛋白发挥作用。SLAMF7是一种在自然杀伤细胞（NK）和其他免疫细胞亚群上表达的活化受体，可以刺激先天免疫和适应性免疫反应，因此SLAMF7抗体药物被认为有助于免疫系统攻击癌细胞。临床上用于治疗MM的SLAMF7抗体药物为elotuzumab（商品名：Empliciti）。FDA在2015年批准该药物用于治疗既往接受过1-3种治疗的MM患者。2018年，该药物获批新的适应症，与泊马度胺和地塞米松联用于治疗复发/难治性MM患者。目前该药物在中国尚未获批上市。
这种药物在服用时或服用后几个小时内会引起一些不良反应，有时甚至会引发严重不良反应。症状可能包括发烧、发冷、头晕、皮疹、喘息、呼吸困难、喉咙发紧、流鼻涕或鼻塞。其他常见副作用包括疲劳、发烧、食欲不振、腹泻、便秘、咳嗽、因神经损伤而导致的手脚无力或麻木（周围神经病变）、上呼吸道感染和肺炎。
双特异性T细胞衔接蛋白是近几年广受关注的一类双特异性抗体类型，它利用两端将两种不同细胞连接在一起，使他们之间产生相互作用。如果其中一端与T细胞表面的受体结合，另一端连接肿瘤细胞，则有助于将T细胞募集到肿瘤细胞附近，从而杀伤肿瘤细胞。
Teclistamab（商品名：Tecvayli）是MM治疗的常用BiTE疗法，它通过将CD3阳性T细胞募集到表达BCMA的骨髓瘤细胞附近，激发T细胞杀伤肿瘤细胞。Teclistamab可用于治疗对至少4种其他治疗药物不再有反应的MM患者。该药物已获得FDA批准，用于治疗既往接受过至少4种以上前期疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单克隆抗体）的复发/难治性MM成人患者。Teclistamab在中国的上市申请还在审批中。
Teclistamab的常见副作用包括发烧、疲劳感、头痛、反胃、腹泻、肌肉和关节疼痛、肺炎（肺部感染）、低血细胞计数。一些患者还可能出现细胞因子释放综合征，这是一种严重的不良反应，当人体内的T细胞释放细胞因子以增强免疫系统时，就可能发生这种副作用。这种情况通常在输注后的第一天发生，可能会危及生命，其症状包括高烧和寒战、肌肉无力、呼吸困难、低血压、心跳过快、头痛。
CAR-T细胞疗法是一种个体化的基于细胞的治疗方式。为了制造CAR-T细胞，研究人员在实验室对从人体血液中收集的T细胞进行基因改造，使其拥有一种名为嵌合抗原受体（CARs）的特殊受体。这些CARs让T细胞能够识别癌细胞表面的抗原，并激活T细胞消灭癌细胞。
Idecabtagene vicleucel（商品名：Abecma）和西达基奥仑赛（商品名：Carvykti）是靶向骨髓瘤细胞上BCMA蛋白的CAR-T细胞疗法，这两种疗法中的任何一种都可用于已经接受过多种（通常至少4种）其他类型治疗的MM患者。目前，Abecma和Carvykti都已经获得了FDA的批准，用于治疗接受过4种以上前期疗法的复发/难治性MM成年患者。这两种疗法在中国的上市申请仍在审批中。
CAR-T治疗可能会产生严重甚至危及生命的副作用，因此需要在专业的医疗中心进行治疗。CAR-T的主要副作用包括细胞因子释放综合征和神经系统问题，其症状包括头痛、意识变化、意识模糊或躁动、癫痫发作、颤抖或抽搐、言语和理解障碍、失去平衡。其他严重副作用还有输液过程中的过敏反应、免疫系统衰弱、严重感染的风险增加、以及低血细胞计数。
哪些靶向疗法可治疗多发性骨髓瘤？
1. 核输出抑制剂
细胞核拥有细胞所需的大部分遗传物质，这些遗传物质是细胞制造功能性蛋白质以维持其正常生理功能所必需的。一种叫做XPO1的蛋白质有助于将其他蛋白质从细胞核运送到细胞的其他部分。
一些药物通过阻断XPO1蛋白的核运输作用来杀死癌细胞——当骨髓瘤细胞无法从细胞核运输蛋白质时，细胞的内稳态被打乱，最终导致死亡，这种药物被称为核输出抑制剂。MM的临床治疗中所采用的核输出抑制剂是塞利尼索（商品名：希维奥），它通常与地塞米松一起使用。
2019年，FDA加速批准了塞利尼索与地塞米松联用，治疗复发/难治性MM，并在2020年进一步扩大其适应症，与硼替佐米和低剂量地塞米松联合治疗既往接受过至少一线治疗的成人MM患者。
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塞利尼索的常见副作用包括血小板计数低、白细胞计数低、腹泻、恶心、呕吐、感觉不到饥饿、体重减轻、血钠水平低以及支气管炎或肺炎等感染状况。
蛋白酶体抑制剂的主要作用机制是阻止细胞中的酶复合物（蛋白酶体）分解那些对于控制细胞分裂很重要的蛋白质。这一类药物的主要靶点是细胞中的泛素-蛋白酶体系统，它们对肿瘤细胞的作用效果似乎强于正常细胞。临床上适用于治疗MM的蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米（商品名：万珂），卡非佐米（商品名：凯洛斯）和伊沙佐米（商品名：恩莱瑞）。
在接受干细胞移植或初始治疗后缓解的患者中，硼替佐米可以用于维持治疗以延长缓解时间。硼替佐米在2003年就获得了FDA的批准用于治疗复发/难治性MM患者。2008年，它再次被FDA批准用于MM的一线治疗。该药物针对MM的适应症也获得了中国药监局的批准。
硼替佐米的常见副作用包括恶心和呕吐、疲倦、腹泻、便秘、发烧、食欲下降和血细胞计数降低。血小板计数（更易引发瘀伤和出血）和白细胞计数（会增加严重感染的风险）最常受到影响。硼替佐米还会引起神经损伤（周围神经病），导致患者手脚麻木、酸麻甚至疼痛的问题。当该药物经过皮下给药时，神经损伤的风险较小。一些患者在服用这种药物时会出现带状疱疹。为了帮助预防这种情况，在服用硼替佐米的同时可能需要一并服用抗病毒药物。
卡非佐米是一种新一代的蛋白酶体抑制剂，可用于治疗已经接受其他药物治疗但无效的MM患者。这种药物经过静脉注射给药，为了防止输液过程中出现过敏反应等问题，通常会在第一个治疗周期的每次给药前给予类固醇药物地塞米松治疗。早在2012年，FDA已经批准卡非佐米用于MM的治疗，并在之后的数年间陆续扩大其在MM治疗领域的获批适应症范围。卡非佐米已经获得中国药监局的批准上市，用于治疗MM。
卡非佐米常见的副作用包括疲倦、恶心和呕吐、腹泻、呼吸急促、发烧和低血细胞计数。最常受影响的血细胞计数是血小板计数（这会导致患者更易发生瘀伤和出血）和红细胞计数（这会导致疲倦、呼吸急促和脸色苍白）。服用这种药物也可能引起更严重的问题，如肺炎、心脏问题以及肾脏/肝功能衰竭。
伊沙佐米是一种口服胶囊，通常每周服用一次，持续3周，然后休息一周。这种药物通常在患者尝试过其他药物后服用。美国FDA在2015年批准其与来那度胺和地塞米松联用，治疗MM。伊沙佐米针对MM的适应症也得到了中国药监局的批准上市。
伊沙佐米的常见副作用包括恶心和呕吐、腹泻、便秘、手脚肿胀、背痛和血小板计数降低。这种药物还会导致神经损伤（周围神经病变），继而引起手脚麻木、酸麻甚至疼痛。
结语
参考资料：
[1] Multiple myeloma，Retrieved May 30, 2023 from https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-myeloma/symptoms-causes/syc-20353378#:~:text=Multiple%20myeloma%20is%20a%20cancer,crowd%20out%20healthy%20blood%20cells.
[2] Willan J, Eyre TA, Sharpley F, Watson C, King AJ, Ramasamy K. Multiple myeloma in the very elderly patient: challenges and solutions. Clinical Interv Aging. 2016;11:423–35.
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