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Less is more | 免疫时代下的早期肺癌治疗思考

2023年06月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

大道至简，早期肺癌的战国时代中，CheckMate816 仍是标杆

免疫治疗时代，免疫检查点抑制剂已经在晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中占据重要的位置。近年来早期肺癌临床研究百花齐放，致力于提高早期患者的治愈率，降低术后复发、提高患者生活质量。CheckMate-816是全球首个公布关于肺癌新辅助免疫治疗的全球多中心III期临床研究，显著改善了患者的无事件生存（EFS）与病理学完全缓解（pCR）率。基于CheckMate-816研究结果，美国食品药品监督管理局(FDA) 和中国国家药品监督管理局(NMPA)相继批准纳武利尤单抗联合铂类双药化疗用于可切除NSCLC患者的新辅助治疗¹，确立了纳武利尤单抗联合化疗在早期NSCLC术前治疗中的标准地位！

目前很明确，CheckMate 816是术前NSCLC免疫治疗的标杆；与此同时，肿瘤专家们也很好奇新辅助+手术+辅助的围术期三明治治疗模式是否可以为早期肺癌患者带来更多的临床获益。但就目前已经公布数据的围手术Ⅲ期临床研究结果来看，似乎还不足以改变当前的标准治疗格局。围术期Ⅲ期临床研究数据显示：术后多用一年免疫治疗所带来的生存结果改善也仅与术前使用三周期纳武利尤单抗的新辅助治疗结果相近，而患者还面临更大的用药负担和安全性风险。因此，目前来看，基于CheckMate 816研究的纳武利尤单抗联合化疗新辅助方案仍然是早期肺癌治疗的最佳选择。

CheckMate-816研究²是一项国际、多中心、开放标签、III期随机对照临床研究，研究按照1:1比例随机分配接受术前Nivolumab（360mg）+化疗（Q3W，三周期）或化疗（Q3W,三周期）治疗，并计划于新辅助治疗后的6周内进行手术。研究主要终点为pCR，EFS，次要终点为主要病理学缓解（MPR），总生存（OS），至死亡或远处转移时间。

CheckMate-816研究设计

短周期，新辅助免疫联合化疗具有极高性价比

新辅助治疗3个周期，免疫+化疗组pCR率为24%，单纯化疗组仅有2.2%（OR，13.94；99% CI，3.49-55.76；P<0.001），pCR率提高近11倍²。此外，免疫+化疗组的MPR率同样高于单纯化疗组（36.9% vs. 8.9%; OR,5.70;95%CI,3.16-10.26）。进一步亚组分析显示，无论何种年龄，性别，人种，分期，组织类型，吸烟史，PD-L1表达情况，TMB和化疗方案等，免疫+化疗组的pCR和MPR率在各类患者中均高于化疗组。探索性分析发现，两组pCR患者的EFS均高于非pCR患者，这提示pCR与患者预后相关。生存分析显示，新辅助免疫+化疗相较单纯化疗延长了近11个月EFS（31.6月vs. 20.8月），降低37%的疾病进展、复发或死亡风险（HR 0.63;97.38% CI，0.43-0.91；P=0.005）²。在2023年AACR大会上公布的中国人群EFS显示，中国人群3年EFS率达59%，HR = 0.47 疾病进展、复发或死亡风险降低53%，中国人群获益更胜全球⁵。

长生存，近8成患者收获3年长生存获益

CheckMate 816的中期分析数据显示，免疫+化疗新辅助治疗的OS获益趋势明显HR=0.57（99.67% CI，0.30-1.07;P=0.008），使用纳武利尤单抗加化疗的患者，接近8成在3年时仍存活²；使用纳武利尤单抗加化疗的中国患者，超过8成在3年时没有发生远处转移或死亡⁵。相较于传统化疗，新辅助免疫治疗的加持，在不改变治疗周期的同时，提高了疗效，且显著改善了患者的预后。新辅助治疗后手术在提供病理评估的同时，充足的组织标本也为我们提供了研究疗效反应潜在生物标志物的机会。

新辅助免疫联合化疗未增加不良反应事件的发生率，治疗相关死亡事件为零²

免疫+化疗组和单纯化疗组的不良事件发生率相似。具体来看，联合治疗组和单纯化疗组发生任何级别的不良事件（AE）的比例分别为92.6%和97.2%， 3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为33.5%和36.9%。其中，最常见的3级或4级TRAEs是中性粒细胞减少（联合治疗组8.5%，单独化疗组11.9%）和中性粒细胞计数减少（7.4%和10.8%）手术相关不良事件为41.6% vs. 46.7%，手术相关3和4级不良反应发生率为11.4% vs. 14.8%。值得注意的是，免疫联合化疗组无治疗相关的死亡事件的发生²。这就意味着新辅助免疫+化疗带来pCR和EFS获益的同时没有增加不良事件发生风险。

基于以上的事实证据，2023 CSCO非小细胞肺癌指南（I级推荐）和2023 NCCN 非小细胞肺癌指南均推荐纳武利尤单抗联合化疗用于可手术患者术前新辅助治疗^3,4，是当前唯一推荐及获批适应症的早期肺癌术前免疫治疗方案；至于专家们仍在探索的围手术“三明治”模式是否更优？似乎还需要更多的临床证据来进一步阐明。

注：

1. 文章内容仅为学术探讨，具体临床实践行为还需医疗专业人士根据实践情况酌情判断；
2. 不同临床研究之间药物、设计、分层等因素均有差异，不可直接横向对比；
3. CSCO指南强调：在临床实践中，建议严格按照药物适应证推荐治疗，不宜将同类药物进行简单替换⁴。

参考文献

1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230117144508144.html
2.Forde PM, et al. N EnglJ Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985.
3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)：Non-Small Cell Lung Cancer. Version。2. 2023.
4.2023 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南
5.Wang CL et al., Poster presentation at the AACR Annual Meeting; April 14–19, 2023; Orlando, FL

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责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-Kaela

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李明德

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这个是经验的总结，应该重点关注意安全的用药！