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前沿 | 无进展生存期近1年！让致命脑瘤变“热”的神奇疗法是什么？

2023年06月05日

▎药明康德内容团队编辑

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤。当前对于新发胶质母细胞瘤的标准治疗手段包括最大限度的安全手术切除，并辅以化疗放疗。但这些治疗手段不能阻止癌症复发。而一些新兴的治疗方式，如免疫治疗并没有显示出有益于患者存活的抗肿瘤活性。胶质母细胞瘤亟需更有效的治疗方法。

造成免疫疗法在胶质母细胞瘤患者中失效的成因复杂，其中涉及药物向大脑递送的问题、以及肿瘤微环境的免疫抑制倾向。虽然胶质母细胞瘤被认为是“冷”肿瘤——它的存在会抑制人体针对肿瘤的免疫活动，研究人员一直在尝试重新激活人体自身免疫系统的力量来消灭胶质母细胞瘤。近期，苏黎世大学（ University of Zurich）和Philogen S.p.A.公司的研究人员将免疫疗法和化疗相结合，成功消灭了胶质母细胞瘤小鼠大脑中的肿瘤。在复发的胶质母细胞瘤患者中，该疗法组合带来了显著的客观缓解。这些研究发现已整理发表在《科学》杂志子刊Science Translational Medicine上。

GBM患者通常只能在确诊后活几年。在接受手术和放/化疗后，肿瘤可以得到有效的缓解，然而一旦疾病复发，这些患者的预后不容乐观。在这项新研究中，研究人员将免疫疗法L19TNF与化疗药物CCNU（环己亚硝脲）相结合，或是与临床上常用的免疫检查点抑制剂联用，在小鼠和人体上测试了这些组合疗法的抗肿瘤效力。L19TNF是一种基于肿瘤坏死因子（TNF）的抗体-细胞因子融合蛋白，前者可以选择性地定位于癌症的新生血管，而后者是一种可以调节机体免疫反应的蛋白质，以增强人体免疫系统对肿瘤的杀伤能力。

在小鼠研究中，研究人员发现L19TNF成功地让肿瘤的微环境变“热”，并促使肿瘤细胞表达更多抗原——这些抗原是免疫细胞的攻击靶点，让癌细胞重新暴露在免疫系统的攻击雷达下。此外，研究中还观察到人体的自然杀伤（NK）细胞和T细胞聚集来对抗肿瘤。不论是接受L19TNF+免疫检查点抑制剂治疗、还是L19TNF+CCNU联合治疗的小鼠，它们在治疗后都出现了肿瘤面积的缩小。但L19TNF+CCNU的治疗组合显示出最显著的（P<0.001）生存益处，有80%的小鼠得以长期存活下来。更加令人惊喜的是，这些长期存活的小鼠在接受初始治疗6个月之后，当研究人员再次将胶质瘤细胞植入对侧大脑时，这些幸存小鼠没有再发展出肿瘤——表明这种疗法具有持久的抗肿瘤效果，并激发了机体的保护性免疫功效。

图片来源：123RF

在小鼠模型中的积极结果鼓舞了研究人员将该研究结果转化为临床应用。他们随后在6名接受过标准化疗/放疗后首次出现疾病进展的胶质母细胞瘤患者中启动了1/2期临床试验。试验结果表明，这些患者对于L19TNF和CCNU治疗组合的耐受性良好。已经有三名患者出现了客观缓解，所有患者的中位无进展生存期为43.3周，这比作为单药治疗的CCNU所报道的生存期（4-12周）要长。此外，6名患者中有4人在6个月时未发生疾病进展。

虽然目前的数据还不足以证明该疗法在人类患者中的有效性，但初步结果颇具前景。研究人员正在为2期试验招募患者，未来的试验将把L19TNF与标准护理方案进行比较，以阐明该组合疗法是否真实有效。此外，研究人员还在探索将L19TNF与其他免疫疗法结合起来，如CAR-T疗法，他们在谈到这些早期结果时表示：“如果能在更大的群体中得到证实，这些结果会给予我们和患者信心——我们正处于正确的轨道上。”

参考资料：

[1]Thomas Look et al. ,Targeted delivery of tumor necrosis factor in combination with CCNU induces a T cell–dependent regression of glioblastoma.Sci. Transl. Med.15,eadf2281(2023).DOI:10.1126/scitranslmed.adf2281

[2]Immunotherapy turned brain cancers from ‘cold’ to ‘hot’ in mouse study, as clinical trials advance，Retrieved May 25, 2023, from https://www.statnews.com/2023/05/24/immunotherapy-brain-cancers-glioblastoma-tumors/

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