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遗传性血液系统恶性疾病

2023年05月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着基因检测的进步与应用增多，越来越认识到更多个体携带对血液系统恶性疾病易感的胚系改变，而正确识别这些胚系改变对于疾病预防、诊断与治疗具有积极意义。近期BLOOD杂志的REVIEWS系列刊登了多篇文章，着重介绍了4类可致血液系统恶性疾病的胚系改变，所致疾病分别为Shwachman-Diamond综合征（SDS）、GATA2缺陷综合征、与RUNX1、ETV6和ANKRD26胚系改变相关的血小板疾病和DDX41相关易感髓系恶性疾病。【肿瘤资讯】现将主要内容总结如下，供临床医生学习参考。

Shwachman-Diamond综合征

SDS是遗传性核糖体病，主要特征为胰腺外分泌功能缺陷，骨髓衰竭（BMF）和髓系肿瘤易感，多数患者为SBDS基因双等位胚系改变导致核糖体成熟受阻所致。参与核糖体成熟的其他蛋白的基因改变，如EFL1、DNAJC21、SRP54等也可导致与SDS相似的表现。

SDS的血液学表现包括全血细胞减少、BMF、急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征（AML/MDS）、免疫异常和凝血异常；非血液学表现包括胰腺功能异常、骨量减少/骨质疏松、身材矮小、骨骼异常、认知延迟和神经行为问题。

SDS患者发生AML/MDS的预后很差，源于很多患者同时存在TP53突变和复杂核型。此类患者的另一特点是治疗毒性高（不论是化疗、异基因造血干细胞移植还是去甲基化药物+维奈克拉），且缺少标准治疗，这使得治疗异常困难。需要注意的是，如果SDS患者在发生AML/MDS转化前进行异基因造血干细胞移植预后较好，因此推荐系列评估骨髓与克隆负荷以及TP53体突变动态变化，以期更早发现恶性转化征兆而进行干预。发生髓系恶性转化的高危特征包括

（1）血细胞降低，而骨髓细胞增生增加；
（2）进行性骨髓增生异常，红系更为显著；
（3）大的和/快速扩增的TP53突变克隆；
（4）高危细胞遗传学异常，如-17p、 -7/-7q和复杂核型。

GATA2缺陷综合征

GATA2缺陷综合征是编码转录因子的GATA2基因的胚系杂合性突变所致，为常染色体显性遗传，已发现的改变有150个，多数是影响锌指2区的错义突变。GATA2基因致病性改变可导致多潜能造血前体细胞缺失，使得B淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和树突细胞的产生减少，机体易继发感染；骨髓增生低下、造血衰竭也是其典型表现；此外初始骨髓增生异常并不显著，但逐渐进展为多系增生异常，以巨核细胞增生异常为突出表现，部分还可继续进展为髓系恶性疾病，尤其是MDS、AML和慢性粒单核细胞白血病，多同时伴有-7、+8以及ASXL1和ATAG2突变。

GATA2缺陷综合征的主要表现为免疫缺陷，包括非结核性分枝杆菌（阿奇霉素预防）、细菌、真菌和HPV感染，以及淋巴水肿、肺泡蛋白沉积和骨髓增生异常。10-20岁左右发病，临床表现变异极大，即使相同突变者也可有不同表现。MDS的发生随年龄增加而明显增加，尤其是大于60岁时更加显著，但也可在患者年龄较小时发病，因此儿童和青少年MDS应高度注意GATA2改变。

异基因造血干细胞移植可根治GATA2缺陷综合征所致的MDS和AML，而且移植后GATA2缺陷综合征的其他表型也可逆转。目前GATA2缺陷综合征仍有许多尚需进一步明确的问题：

（1）为何有些携带者无症状；
（2）导致患者最终发生髓系恶性疾病的遗传学改变有哪些；
（3）什么原因导致一些反复发生的遗传学改变
（4）早期移植的作用。

RUNX1、ETV6和ANKRD26胚系改变相关的血小板疾病

遗传性血小板疾病（HDP）的突变基因如果是致病性的RUNX1、ETV6和ANKRD26胚系改变时，则患者发生血液系统恶性疾病风险增加，RUNX1改变携带者50岁时的累计血液系统恶性疾病风险43%，主要是MDS和AML，ETV6为30%，主要是急性淋巴细胞白血病（ALL），通常为B-ALL，ANKRD26的终生风险为8%，MDS和AML为主，也有CLL的报道。以上均为常染色体显性遗传。

目前此类患者的血液系统恶性疾病的管理与治疗缺少共识，通常基线骨髓和血常规检查后，定期(3-6个月)血常规监测，根据血细胞变化决定是否重复骨髓检查。但即使没有血细胞异常时也可能发生恶性疾病，因此定期检测外周血体突变也可预测可能发生的血液系统恶性疾病。对于已发生的血液系统恶性疾病，异基因造血干细胞移植是治愈性方法，且复发风险低。目前研究的热点是发生血液系统恶性疾病之前的异基因造血干细胞移植治疗的可行性。直接纠正潜在分子缺陷的治疗方法也在研究中。

HPD患者管理中更多涉及的是如何避免血小板进一步减低，避免手术或分娩期间的出血风险，根据需要可使用抗纤溶药物和血小板输注。TPO受体激动剂已在一些HPD中显示出增加血小板的作用。

DDX41相关易感髓系恶性疾病

致病性DDX41胚系改变携带者（为常染色体显性遗传）易发生髓系肿瘤，如MDS和AML，约占所有髓系肿瘤的3%。已发生髓系肿瘤的DDX41胚系改变患者中，约有一半发生DDX41等位基因体突变

DDX41胚系改变携带者终生发生髓系肿瘤的风险50%，男性多于女性，不同于其他肿瘤易感胚系基因改变，DDX41胚系改变携带者发生髓系肿瘤多在60岁以后。几乎所有DDX41截断改变都是胚系改变，而且DDX41截断改变是预测MDS向AML转化的最有力的风险因素，远超临床风险评估标准，这意味着DDX41截断改变的MDS进展为AML的风险很高。

对于携带DDX41胚系改变的髓系肿瘤患者，如有可能应进行异基因造血干细胞移植治疗，但这类患者移植后常发生移植物抗宿主病，环磷酰胺可有效治疗。鉴于DDX41胚系改变携带者发生髓系肿瘤的年龄较大，因此还建议对移植的供者进行包含DDX41胚系改变的筛查。

参考文献

1.Cazzola M. Introduction to a review series on germ line predisposition to hematologic malignancies: time to consider germ line testing. Blood. 2023;141(13):1509-1512. doi:10.1182/blood.2023019846
2.Reilly CR, Shimamura A. Predisposition to myeloid malignancies in Shwachman-Diamond syndrome: biological insights and clinical advances. Blood. 2023;141(13):1513-1523. doi:10.1182/blood.2022017739
Calvo KR, Hickstein DD. The spectrum of GATA2 deficiency syndrome. Blood. 2023;141(13):1524-1532. doi:10.1182/blood.2022017764
3.Homan CC, Scott HS, Brown AL. Hereditary platelet disorders associated with germ line variants in RUNX1, ETV6, and ANKRD26. Blood. 2023;141(13):1533-1543. doi:10.1182/blood.2022017735
4.Makishima H, Bowman TV, Godley LA. DDX41-associated susceptibility to myeloid neoplasms. Blood. 2023;141(13):1544-1552. doi:10.1182/blood.2022017715

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

2023年05月26日

廖巧芳

惠州市第一人民医院 | 肿瘤科

感谢分享，受益匪浅

2023年05月26日

刘桂林

长海县獐子中心卫生院 | 普通内科

真想把血液病好好学学一直没学的太明白

2023年05月25日

张帆

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

血液系统疾病的治疗根据基因检测的结果