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击碎癌细胞的再生梦！重磅《自然》：阻止癌症转移的开关终于找到了

2023年04月21日

来源：药明康德

假设有一天上演了一部以癌症为主题的科幻片，而你是主角——一个癌细胞，原本生活在巨大的肿瘤城市中，其中各种资源络绎不绝，城市也日益壮大。飞速发展给城市带来了更加辽阔的边界，也让交通、住所变得拥挤。一些居民终于难以忍受，选择离开这座城市……

图片来源：123RF

你和一些朋友成为了背井离乡的成员，然而外界环境似乎并不友好，周围总是有巡逻机器追踪、向你发起攻击。它们似乎不太喜欢你们这些外来者，有些朋友在途中消失，有些中弹之后再也没有醒来，而你在设法绕过机器后终于晕了过去。

睁开眼后，你发现新大陆没有了追踪者，天然环境还极度理想，于是开始白手起家建立新据点，接下来就可以进入第二季的情节了。根据《自然》的一项最新研究，癌细胞旅行的场景几乎就与上面描述的一样。

无论是自然条件下，还是经过针对性治疗，从原位瘤上脱落的癌细胞总有一些会存活下来，它们可能会长期处于休眠状态，并逃避免疫系统的攻击，直到在合适的条件下重新增殖。

这一过程并非晚期癌症的特权，“根据观察，大约一半的早期和中期肺腺癌患者会经历癌转移。我们推测在确诊时，已经有一些癌细胞从原位瘤中脱落并移动到其他器官了，”研究第一作者，纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Jing Hu博士表示。

而脱落的癌细胞其实并不是我们想象的那样肆意妄为，由于缺乏氧气和营养，还有免疫系统的攻击，它们大部分会很快在循环系统中死去。而剩下的极少数可以抵抗压力环境，并且找到了躲避免疫系统的方式，它们会休眠然后在新的器官中苏醒。

▲癌细胞从原生瘤脱落后，部分会进入休眠状态，然后在新的器官苏醒形成转移灶（图片来源：参考资料[2]）

因此，破解这部分细胞的生存方式成为了避免癌症复发的关键。

借助早期癌转移小鼠模型，研究者对肿瘤细胞中一些活跃变化的基因进行了筛查，主要看哪些基因与免疫系统互作有关键作用。

其中，干扰素基因刺激因子（STING）通路似乎有着极大的特异性，它在癌症转移的不同阶段表达水平完全不同。要知道，STING通路可以帮助刺激免疫系统，尤其是当细胞遭受病原体或者突变影响时，STING可以激活、募集免疫细胞来启动免疫防御。

然而，当脱落的癌细胞没有死亡，而是进入休眠阶段时，STING通路的活性非常低，这可以让它们在脆弱的时候逃过免疫系统的追踪。

▲从肺腺癌患者淋巴结提取的一小簇癌细胞，低水平地表达着STING（图片来源：Massagué Lab, Sloan Kettering Institute）

直到周围的条件变得合适，癌细胞开始复苏。意外的是，它们会选择在此时调高STING活性，这也让癌细胞在免疫系统中暴露。但这种程度还不足以致命，更像一种小小的修行磨练，存活下来的癌细胞会成为最后的强者，成为大型转移灶的开端。

正是这一变化，让研究者看到了全新的癌症治疗靶点，很可能将癌转移的故事终结在它们清醒的时候。研究者尝试结合癌细胞清醒的窗口时间，给小鼠加入了STING激动剂，这相当于直接给清醒癌细胞的STING信号来了个超级加倍。

研究者发现，在这种操作下癌细胞转移部位吸引了更多的免疫细胞，包括自然杀伤细胞和T细胞，这一程度明显是癌细胞承受不了的，它们都被免疫系统清除干净了。

▲激活STING通路可以消灭转移的癌细胞（图片来源：参考资料[2]）

研究者指出，STING的激活剂必须与免疫细胞搭配。相反，在缺乏特定免疫细胞的小鼠中使用STING激活剂，并不能起到清除转移癌细胞的作用，癌转移仍然会发生。

研究者对这一方向抱有极高的期待，一些STING激动剂已经进入了临床评估。他们也计划继续与医院合作开展临床试验，“在转移发生前激活STING可以杀死癌细胞，或许也可以让它们在转移后永远休眠。”Jing Hu博士表示。

参考资料：

[1] Memorial Sloan Kettering scientists identify potential new strategy against metastasis. Retrieved March 30, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/984285

[2] Joan Massagué, STING inhibits the reactivation of dormant metastasis in lung adenocarcinoma, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05880-5. www.nature.com/articles/s41586-023-05880-5

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