在过去的5年中，T细胞治疗方法逐步发展成熟，并且极大地改变了复发/难治性（R/R）惰性和侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗模式。这包括双特异性T细胞结合抗体（BiAb）和嵌合抗原受体的自体体外扩增T细胞（CAR T）。这两种治疗方法都能导致靶细胞溶解，而不依赖于T细胞受体特异性和肿瘤抗原的主要组织相容性复合物呈现。这两种疗法各有什么特点呢？在B细胞淋巴瘤中孰优孰劣呢？治疗的先后顺序是如何优化的呢？近日，Blood Advances上发表了一篇评论，对这几个问题，进行了阐述。
BiAb和CAR T细胞各自的原理
双特异性T细胞结合抗体（BiAb）将来自两种不同单链抗原结合区域的抗原结合在一起，形成一种抗体构建，其中一臂结合于B细胞表面抗原（例如CD20），另一臂结合于T细胞受体的激活组分CD3，从而导致细胞毒性T细胞的激活和溶解。
嵌合抗原受体（CAR）是一种人工合成的跨膜信号蛋白，能将肿瘤细胞膜蛋白的特异信号传递并活化淋巴细胞，应用 MHC 非限制性的方式杀伤肿瘤细胞。大多数 CAR 由胞外抗原结合区（scFv）、跨膜区域和胞内信号转导区（ITAM）组成。通过将识别肿瘤相关抗原的 scFv 和胞内信号域 ITAM 在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过转染技术转染到患者的 T 细胞，使患者 T 细胞表达肿瘤抗原受体 , 转染后经过纯化和大规模扩增后的 T 细胞，称之为嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR T 细胞 )，CAR T 免疫细胞能特异性的杀伤肿瘤细胞。
BiAb和CAR T细胞在关键临床研究中的疗效和毒性对比
Tisagenlecleucel（tisa-cel）、axicabtagene ciloleucel（axi-cel）和lisocabtagene maraleucel（liso-cel）是目前在美国和欧洲批准用于治疗成人R/R大B细胞淋巴瘤（LBCL）的三种CAR T细胞疗法。此外，axi-cel和tisa-cel还获得批准用于治疗R/R滤泡性淋巴瘤（FL）。Brexucabtagene autoleucel（Brexu-cel）具有与axi-cel相同的CAR设计，但是生成自CD4和CD8选择性T细胞，已经获得批准用于治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）和成人R/R B细胞前体淋巴细胞白血病（BCP-ALL）。这四种CAR T细胞产品均指向CD19上的同一表位，即B细胞谱系标记，是具有胞内共刺激区的第二代构建。它们在共刺激结构域上存在差异，axi-cel和brexu-cel是CD28，负责早期快速扩增，但长期持续性有限。Tisa-cel和liso-cel是4-1BB，负责CAR T细胞长期持续存在。目前尚不清楚CAR T细胞构建在多大程度上影响了临床疗效和毒性结果。
下一个获得批准的是贝林妥欧单抗（Blinatumomab），这是一种CD19定向T细胞结合剂，用于MRD+和R/R BCP-ALL，而mosunetuzumab和teclistamab是唯一获得批准分别用于R/R FL和R/R多发性骨髓瘤（MM）的双特异性抗体。另外，皮下epcoritamab基于EPCORE NHL-1试验结果，glofitamab基于NP30179试验结果，预计将很快获得批准用于R/R LBCL，而odronextamab目前正在进行2期试验。
CAR T细胞产品在LBCL中的关键性2期试验结果以及来自美国和欧洲的真实世界注册研究结果详见表1。在众多试验中，ZUMA-1试验随访时间最长，超过5年，中位总生存期（OS）为25.8个月，5年生存率为43%，证实了axi-cel缓解的持久性。而JULIET试验tisa-cel 的中位OS为11.1个月。然而，由于ZUMA和JULIET的试验设计不同，跨试验的比较可能具有误导性。
来自欧美的真实世界证据均表明，在非随机的回顾性比较中，与tisa-cel相比，axi-cel与更高的客观缓解率(ORR)和完全缓解率(CR)相关，相应地具有更高的无进展生存和总生存。但axi-cel的疗效改善被更高的细胞因子释放综合征(CRS)、任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、高级别ICANS(≥3级)以及更高的1年和2年非复发死亡率相抵消。
注册研究表明，接受tisa-cel治疗的患者中位年龄较高，这表明临床医生可能由于对毒性的考虑而选择tisa-cel治疗。有趣的是，ZUMA-7试验进行了预先计划的亚组分析，在年龄大于65岁的患者中，将axi-cel与标准治疗进行比较，发现axi-cel的完全缓解率和无事件生存率与年轻患者相似，甚至更高，并且毒性与总体人群相似。另外，鉴于liso-cel在TRANSFORM试验中确定的高疗效和良好的安全性，以及与tisa-cel相当的低CRS和ICANS率，liso-cel可能是某些患者的首选治疗。目前，liso-cel的主要限制包括缺乏真实世界证据来确认疗效和安全性，以及制造过程更加复杂，需要分开处理CD4和CD8细胞，这可能会增加产品不合格的几率。
BiAb在R/R LBCL中的疗效是令人鼓舞的，皮下注射的epcoritamab、静脉注射的glofitamab和odronextamab的缓解率接近于JULIET试验中的tisa-cel。表1中突出显示了这一点，表1列出了难治性大B细胞淋巴瘤BiAb试验的主要数据。未来需要长期数据来确认疗效的持久性，需要真实世界的证据来证明BiAb能否成为CAR T细胞的可行的替代治疗方案。
最近一项2期试验，以固定疗程（8~17个周期）的方式，基于治疗反应使用静脉注射mosunetuzumab治疗R/R FL患者，显示出80%的ORR和60%的CR，这与ZUMA‐5试验中axi‐cel 94%的ORR和70%的CR以及ELARA试验中tisa‐cel 87%的ORR和73%的CR具有可比性。值得注意的是，所有这些研究的中位年龄约为60岁，比实际的R/R FL患者年龄要年轻。由于这些研究的随访时间不到18个月，因此还不能对疗效的持久性做出比较性的结论。
表1 R/R大B细胞淋巴瘤中CAR-T与BiAb关键临床试验的对比
BiAb和CAR T细胞治疗的优缺点
每种针对LBCL的BiAb产品在给药方面都有其优缺点：mosunetuzumab和glofitamab有固定的给药方案，而epcoritamab和odronextamab则是需要持续用药直到疾病进展或毒性发生。与CAR T细胞的一次性治疗相比，BiAb需要定期每三周给予治疗直到疾病进展，这对患者的生活质量造成了困扰。Mosunetuzumab和epcoritamab有皮下制剂，可能有利于在门诊给药，提高使用的方便性。
BiAb产品在复发/难治性疾病中可能是CAR T细胞的替代选择，尤其是老年患者，因为BiAb产品≥3级CRS和ICANS的发生率相对较低，并且BiAb产品是现成的，可方便地在社区医院使用。 然而，由于在FL中2级CRS的发生率，epcoritamab为15％，mosunetuzumab为17％，glofitamab为12％，odronextamab为19％，因此，目前在社区医院使用仍有很大风险，仍需住院治疗。值得欣慰的是，大多数与BiAb相关的CRS事件发生在第1个周期，即在输注后不久逐步提高剂量的阶段内发生，从几个小时到第2天内，持续时间短，一般为1~3天，很少需要进ICU治疗，通常不需要使用血管收缩剂或高流量氧气支持。要在社区医院管理患者的一个潜在解决方案是，患者先在细胞治疗中心治疗1~2个周期后，再转入社区医院继续治疗。
在R/R淋巴瘤中，BiAb作为CAR T细胞的替代疗法是令人信服的，因为它的毒性较小，而且有能力规模性地生产现成的产品，可以快速使用。 然而，CAR T细胞疗法有大量的证据证明近40%的患者可以长期治愈，相比之下，BiAb的生存数据仍不够成熟。
BiAb和CAR T细胞治疗的顺序
一个具有挑战性的问题是治疗R/R LBCL的顺序：CAR T细胞、BiAb和自体干细胞移植（ASCT）。ZUMA-7和TRANSFORM试验分别使用axi-cel和liso-cel，发现在LBCL首次复发时，CAR T细胞的缓解率和长期生存率都优于ASCT。BELINDA试验发现tisa-cel在这种情况下与ASCT相当，但所有三项试验的设计方法都不同，难以进行比较。关于CAR T细胞治疗后，疾病复发再使用BiAb，这样排序的试验数据有限，反之亦然。鉴于BiAb和CAR T细胞的目标是不同的肿瘤相关抗原，BiAb的目标是CD20，而CAR T细胞的目标是CD19，因此在较早的治疗线使用BiAb，情况可能会不同。法国LYSA小组最近描述了这种方法，随着BiAb在早期治疗中的应用，预计未来会有更多的证据。
也许最令人感兴趣的问题是如何确定这些疗法的顺序。与BiAb不成熟的生存数据相比，CAR T细胞的持久性使得目前临床倾向于先用CAR T细胞治疗，然后再用BiAb治疗进展性疾病。鉴于标准的一线化学免疫疗法对LBCL和FL的疗效有限，决定排序最好的方法是利用预后工具。预后工具可以识别高复发风险的患者，然后在较早的时间为这些患者提供CAR T细胞或BiAb。ZUMA-12试验是运用这种方法的一个例子，一线治疗后中期使用axi-cel产生了良好的结果。同样，研究人员对将BiAb与传统的化学免疫疗法或新型疗法（如Polatuzumab、免疫调节剂或BTK抑制剂）结合起来用于早期治疗（包括初治和R/R治疗）以提高缓解率和生存率的研究也非常感兴趣。对于侵袭性和非侵袭性淋巴瘤少数有早期复发风险的高危患者，研究人员还没有确定在早期治疗中结合BiAb或CAR T的最佳组合方法。然而，未来的前景是令人激动的。
Ashwath Gurumurthi, Jason R Westin, et al. The race is on: bispecifics vs CAR T-cells in B-cell lymphoma.
https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022009066https://ashpublications.org/bloodadvances/article/doi/10.1182/bloodadvances.2022009066/495269/The-race-is-on-bispecifics-vs-CAR-T-cells-in-B?searchresult=1
排版编辑：Jenny
苏公网安备 32059002004080号
