首页 > 文章详情

【中国好声音】杨仁池/张磊团队全球首次报道！Thromb Haemost：抗CD38单抗治疗难治性获得性血友病A疗效如何？

2023年04月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

获得性血友病（AHA）是一种具有较高死亡率的罕见病，患者体内产生靶向内源性凝血因子VIII（FVIII）的自身抗体，引起降低FVIII活性，导致出现出血症状。当前，难治性AHA患者的治疗仍面临着诸多困境。
作为抗CD38单抗，达雷妥尤单抗（Dara）能够清除浆细胞，并且已经广泛应用于治疗多发性骨髓瘤（MM），但其尚未在AHA中报道疗效。近期，中国医学科学院血液病医院杨仁池教授、张磊教授首次报道了4例经一线、二线治疗难治的AHA患者接受Dara治疗取得良好的疗效，且未发生严重感染的病例报道，并将题为“Anti-CD38 antibody for refractory acquired hemophilia A”的最新研究成果于2023年3月20日发表在Journal of Thrombosis and Haemostasis杂志。值得注意的是，该研究为治疗难治性AHA提供了一种新方法。

病例1的治疗经过

患者1是一例女性患者，年龄37岁，在妊娠第24周时因血尿诊断为AHA。确诊时FVIII活性（FVIII：C）为0.7 IU/dl，FVIII抑制物滴度为62.8 Bethesda单位（BU）。免疫抑制治疗（IST）为：给予泼尼松（0.5 mg/kg）每日，持续4个月；环孢霉素（50 mg），每日2次，持续一周；羟化氯喹（0.2 g）每日，持续1周。但分娩一个月后，患者病情并未缓解。

随后，患者的治疗方案调整为：泼尼松联合几种免疫抑制剂或免疫调节剂（包括环磷酰胺、环孢霉素和霉酚酸酯），但疗效不佳，FVIII抑制物滴度逐渐升高，分娩一年后达到150.4 BU。同时，由于使用糖皮质激素，患者出现皮肤淤斑、盆腔血肿以及明显的月亮脸，迫切需要新的治疗方案。

紧接着，患者接受了Dara（4mg/kg/w × 12 w → 8mg/kg/w × 8 w）联合甲基强的松龙（40mg/w）治疗；并在治疗20周后实现了完全缓解（CR）。截至目前，患者已获得CR达36周，并仍在保持CR（图1）。

图1.病例1的疗效结局

病例2的治疗经过

病例2是一例32岁的男性患者，确诊时的FVIII：C为0.7 IU/dl，抑制物滴度为65.9 BU。入院前给予环磷酰胺（75mg/d）联合泼尼松（75mg/d ×2 w → 30mg/d ×2 w）治疗。经治后患者实现了部分缓解（PR），但在随后的两周疾病复发；于是给予其利妥昔单抗单药治疗（375 mg/㎡）。在使用利妥昔单抗之前，FVIII抑制物的滴度为1.2 BU；利妥昔单抗治疗2周后，FVIII抑制物的滴度增加至3.3 BU。

随后，患者接受8 mg/kg的Dara联合80 mg的甲基强的松龙治疗（每周一次，持续9周）。FVIII：C达到116.1 IU/dl，抑制物在第7周变为阴性。目前患者已停药27周，获得CR达29周，目前仍保持CR。

图2.病例2的治疗结局

病例3的治疗经过

病例3是一例73岁的男性患者，主诉皮肤有瘀斑。确诊AHA时的FVIII：C为0.4 IU/dl，且FVIII抑制物滴度显著升高（1,620 BU）。患者首先接受环磷酰胺联合糖皮质激素治疗1个月，尽管其抑制物滴度下降，但仍维持在947.2 BU的高水平。随后分别在第1、4、8、11天增加硼替佐米（1.3 mg/㎡）。然而，患者的FVIII：C和抑制物滴度维持一个月不变。

随后，尝试给予患者泽布替尼（80mg → 320mg/d）。患者经泽布替尼治疗10个月后，其FVIII：C升高至5.7 IU/dl，抑制物滴度降低至88.8 BU。但在接下来的7周，患者的抑制剂水平下降达到平台期；且反复出现肌肉血肿、黑素化和缺铁性贫血。

因此，研究者决定给予患者Dara（4mg/kg × 1 w → 8mg/kg × 12 w → 16mg/kg × 5 w）联合地塞米松（20mg），每周一次。两周后，患者的FVIII抑制物滴度显著下降50%，治疗四周后降至20 BU以下。Dara使用18次后，FVIII：C逐渐达到67.5 IU/dl，抑制物滴度为1.15 BU（图3）。目前患者已停止治疗16周，但因患者拒绝接受抑制物检测，无法获取当前数据。但目前患者的活化部分凝血活酶时间（APTT）为27.6秒（20~40秒）；没有出血情况，且血红蛋白正常；因此研究者推测该例患者已经实现CR。

图3. 病例3的治疗结局

病例4的治疗经过

病例4为一例70岁的男性患者，因皮肤瘀斑确诊为AHA，确诊时的FVIII：C为0.8 IU/dl，FVIII抑制物滴度为13.6 BU。起初，患者接受了为期7周的糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，FVIII：C升高至2.5 IU/dl, FVIII抑制物滴度降低至2.9 BU。然而患者出现了发烧情况，并被确诊为肺炎，故来到国家医学科学院血液病医院治疗。抗感染治疗后，研究者给予患者甲基强的松龙治疗，患者的FVIII：C达到128.2 IU/dl，未检测到FVIII抑制物。但仅半年后，患者AHA复发，此时的FVIII：C为0.2 IU/dl, FVIII抑制物滴度为17.6 BU。
随后，患者接受Dara（8mg/kg）联合糖皮质激素治疗，每周一次。Dara使用14次后，患者的FVIII：C达到200%以上，抑制物滴度为0BU。目前，经评估，患者已实现CR（图4）。

图4.病例4的治疗结局

在治疗过程中，研究者使用复方磺胺甲恶唑和阿昔洛韦预防感染，患者未发生感染。由于患者3为陈旧性肺结核，研究者在含Dara方案基础上加用利福平进行抗结核治疗，患者目前无活动性肺结核。值得一提的是，当患者4的FVIII：C达到200 IU/dl以上时，考虑到患者有高血压和不确定的冠心病，研究者在含Dara方案中加入阿司匹林预防血栓形成，目前患者仍无出血症状。

研究讨论与结论

该研究首次报道了Dara治疗4例难治性AHA患者，也是迄今为止报道病例最多的一项试验，所有患者均获得良好疗效。在一项Dara治疗MM的临床试验中，16mg/kg队列中，17%患者发生上呼吸道感染，无3级或4级。该研究很欣喜地发现上述4例患者（特别是2例老年患者）中未发生机会性感染。因此，接受Dara治疗的AHA患者有可能避免机会性感染。

由于CD38在B细胞和NK细胞表面的高表达，该研究发现病例1和病例2在经Dara治疗后，B细胞和NK细胞的比例有所下降。该研究认为Dara治疗AHA兼顾疗效和安全性；但由于该研究所纳入的病例数量很少，仍需要进一步开展大样本量的研究来验证这一结论。

总而言之，Dara联合糖皮质激素可能是难治性AHA患者的一种治疗选择，且不会增加机会性感染。未来仍需要更多的临床试验来证实Dara在此类患者中的疗效，并确定Dara未来是否可用于AHA的一线治疗。

作者简介

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊主任医师为该文通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）刘葳副主任医师、博士研究生刘嘉颖和薛峰主任医师为共同第一作者。该项目获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程以及细胞生态海河实验室创新基金等基金的支持。

参考文献

Wei Liu, et al. Anti-CD38 antibody for refractory acquired hemophilia A. J Thromb Haemost. 2023 Mar 18; S1538 - 7836(23)00240 - 4

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna