德克萨斯大学MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）是全球著名的癌症研究和治疗机构，始建于1941年，位于美国南部德克萨斯州的休斯顿市，是世界公认的权威的肿瘤专科医院，也是公认的全球最好的肿瘤医院。
近期，该中心白血病科的Elias Jabbour教授等人分析并总结了1985年至2022年间在MD安德森癌症中心进行的所有急性淋巴细胞白血病（ALL）亚型的临床试验数据，包括缓解率、生存率和异基因造血干细胞移植（allo-SCT）的移植率等。并根据时间段、疾病亚型和患者年龄对治疗结局进行分层，强调了在一个癌症中心治疗的不同亚型患者生存率的改善。该研究结果已发表于Journal of Hematology & Oncology杂志，【血液肿瘤资讯】现整理重点内容，供大家学习参考。
研究背景
近年来，成人ALL的研究和治疗进展迅速。经典的成人ALL治疗方案在早期就偏离了儿科治疗方案的原则（维持时间较短；缓解期依赖ASCT和allo-SCT），5年生存率约为30%~35%。Elias Jabbour教授等人近期已报道了来自监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的结果，显示过去50年来成人ALL的生存率有所提高。来自MD安德森癌症中心的数据显示，在过去的40年里，B-ALL（图1A）和T-ALL（图1B）的生存率改善相似。
图1. 根据MD安德森癌症中心的数据，（A）B-ALL和（B）T-ALL的10年总生存率
尽管在过去10年中不断开发了新的治疗策略并进行了大量的临床试验，但新标准方案的采用和ALL治疗的发展仍然缓慢（图2）。在此，Elias Jabbour教授等人报告了过去40年间在MD安德森癌症中心治疗的ALL患者的结局，并讨论了与正在进行的研究和该机构以外已发表的ALL数据相关的结果。
图2. 不断变化的B-ALL治疗格局
Ph阳性ALL
Ph阳性ALL患者的预后很差，这些患者接受强化化疗的5年OS率仅<10%，如果他们能够在首次CR时接受allo-SCT，则5年OS率可达30~40%。随着化疗联合BCR-ABL1 TKI方案的出现，其5年OS率从<10%提高到了50%（图3A）。后续将Hyper-CVAD方案与伊马替尼联合使用时，CR率>90%，长期OS率为40%。而Hyper-CVAD方案联合达沙替尼的治疗方案，CR率则进一步提高至96%，5年OS率为46%。
图3. 按治疗时间划分的总生存率
ABL1激酶结构域的T315I突变对伊马替尼和第二代TKI高度耐药，并且在第一代和第二代TKI治疗后复发的患者中检出率高达75%，与年轻人相比，老年患者的发病率则更高。Ponatinib是一种强效泛BCR-ABL1抑制剂，可抑制T315I突变并清除微小残留病灶（MRD）。
在一项纳入了86例新诊断Ph阳性ALL患者（中位年龄46岁）的研究中探索了Hyper-CVAD联合Ponatinib的治疗方案，3个月的完全分子生物学缓解（CMR）率为74%，累积CMR率为86% 。中位随访80个月后，整个队列的6年OS率为75%。一项为期8个月的界标分析显示，在首次缓解时未接受allo-SCT的患者中，OS有更好的趋势。
在Hyper-CVAD联合Ponatinib和Hyper-CVAD联合达沙替尼的倾向性匹配评分分析中，Ponatinib与3个月时较高的CMR率和较好的OS相关。对26项临床试验的荟萃分析也证实了Ponatinib优于前代TKI，具有更高的CMR率和生存率。在3个月时达到CMR的患者中，与达沙替尼或伊马替尼相比Ponatinib治疗与预后改善独立相关，具有更好的无进展生存期（PFS）和OS。总体而言，在3个月内实现早期CMR的患者具有极好的存活率，并且可能不需要allo-SCT。
能否减少或消除Ph阳性ALL患者对强化化疗的需求？
意大利和欧洲的几项研究报告了以TKI为基础的治疗方案联合低剂量化疗或不联合化疗的疗效，结果显示了20~40%的CMR率，30~40%的3~5年OS率，以及复发时T315I突变的高发生率。而本研究小组的一项回顾性研究已报道了Ph阳性ALL中贝林妥欧单抗与TKI联合的chemo-free方案的有效性：CMR率为75%，1年OS率为73%。
GIMEMA LAL2116 D-ALBA试验中，63例Ph阳性ALL患者（中位年龄54岁）接受了达沙替尼与贝林妥欧单抗的联合治疗。总体而言，在至少2个疗程的贝林妥欧单抗治疗后，60%的患者实现了深度分子学缓解（41%的CMR）。在中位随访40个月时，估计的4年OS率和无病生存率（DFS）分别为78%和75%。50%的患者在CR时接受了allo-SCT。
MD安德森癌症中心正在评估一种新的一线治疗方案，即在诱导治疗期联合使用Ponatinib和贝林妥欧单抗后，继续使用贝林妥欧单抗，共5个疗程。在44例患者中，一个疗程后的CMR率和总体CMR率分别为64%和85%。在通过新一代测序（NGS）技术进行MRD评估的25例患者中，22例（88%）患者在10-6的敏感性水平下未检测到MRD。估计的3年PFS和OS率均为95%（图3A）。由于持续可检测到的BCR-ABL1转录水平<0.05%，只有1例患者在首次缓解（CR1）时接受了allo-SCT。因此，Ph阳性ALL的未来治疗选择可能包括无化疗和保留allo-SCT的靶向治疗。
然而，在某些亚组人群中可能仍需要强化化疗，包括IKZF1Plus（IKZF1缺失加额外的基因畸变，包括CDKN2A、CDKN2B或PAX5）、混合谱系双重淋巴样和髓样克隆、分化的骨髓细胞中通过FISH仍能检测到费城染色体的患者。
是否进行allo-SCT取决于在治疗的前3个月内能否早期实现CMR（被证明可转化为OS的改善）。此外，如今已将NGS引入到MRD检测中，可以更精确地区分患者是否清除白血病细胞。获得MRD阴性的患者可能无需进行allo-SCT即可治愈，甚至可以考虑停止治疗。
Ph阴性成人前体B-ALL患者（年龄≤60岁）
青少年和年轻成人B-ALL患者（AYA；年龄为15~39岁）,传统上采用儿童特点方案。CALGB试验显示其3年生存率为73%。以Hyper-CVAD为基础的治疗（1992年也儿童特点方案）也显示了相似的结果（图3B）。但在Hyper-CVAD方案的基础上引入抗CD20抗体药物后，即2000年的利妥昔单抗和2012年的奥法妥木单抗，患者的生存率得到了显著改善。而一项倾向性评分匹配分析显示，与利妥昔单抗相比，Hyper-CVAD联合奥法妥木单抗的效果更好。使用新型抗CD20药物，如双特异性抗CD3/CD20 T细胞接合剂，可以观察到疗效有进一步的改善，并已在NHL患者中显示出令人鼓舞的结果。
更好地理解B-ALL的生物学，可以对患者进行更好的分层，并提供更好的亚群导向治疗。 例如，Ph样ALL（Ph-like ALL），发生于25%的成人前体B-ALL中。80%的Ph样ALL有CRLF2过表达，其中50%存在JAK突变，20%的患者存在ABL1或PDGFR易位。涉及CRLF2/JAK的Ph样改变定义了一类高风险B-ALL，需要强化治疗和先期（upfront）allo-SCT。Ph阴性CRLF2/JAK Ph样ALL患者对标准强化化疗更具耐药性，在CR中具有高水平的持续MRD阳性，OS率低（20~30%），需要更频繁的allo-SCT以实现长期缓解。
在Ⅲ期TOWER研究的事后分析中，贝林妥欧单抗对在伴或不伴Ph样ALL的患者中均有效，从而抵消了Ph样改变的影响。该研究结果显示中位OS分别为7.9个月和8.4个月，优于标准治疗观察到的生存期。将贝林妥欧单抗纳入一线治疗，可通过更好的MRD清除以消除Ph样表型的影响，从而可能消除对allo-SCT的需求。
在MD安德森癌症中心，本文研究者测试了Hyper-CVAD一线联合治疗后序贯贝林妥欧单抗，以及随后（38例患者接受治疗后）加用低剂量分次奥加伊妥珠单抗治疗的疗效。该研究旨在提高疗效，缩短强化化疗时间，提高安全性。目前的结果显示，接受Hyper-CVAD联合治疗并序贯贝林妥欧单抗治疗的38例患者中，分别有27%、18%、8%和5%的患者携带TP53突变、CRLF2阳性、KMT2A重排和JAK2阳性。他们的CR率为100%，MRD阴性率为97%，3年OS率为81%。25例后续还接受了奥加伊妥珠单抗治疗的患者中，分别有15%、15%、10%和8%的患者携带TP53突变、CRLF2阳性、JAK2阳性和KMT2A重排。他们的CR率为100%，MRD阴性率为91%。接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者未出现复发或死亡，估计1年OS率为100%。总的来说，不管Ph样表型如何，整个队列的CR率为100%, MRD阴性率为95%,没有观察到早期死亡。3年OS率为84%，大多数患者在1.5年内完成治疗（相比之下，常规Hyper-CVAD治疗后POMP维持治疗为3年）。
总之，在Hyper-CVAD化疗方案的基础上引入抗体治疗似乎可以克服高风险疾病特征的负面影响。然而，需要更长时间的随访来更好地评估这种联合用药对预防晚期复发和维持长期缓解和长期生存的影响（图3C）。其他研究也探索了在Ph阴性ALL患者的化疗方案中引入贝林妥欧单抗的疗效，并报告了类似的有希望的早期研究结果（表1）。
表1. 新诊断B-ALL年轻成人患者中的一线贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗联合治疗
老年B-ALL患者
从历史上看，由于不良生物学特征（包括不良细胞遗传学、TP53突变）的发生率较高，以及对强化化疗的耐受性较差，老年B-ALL患者（≥55~60岁）接受标准强化和剂量调整化疗方案的结局较差。最近的SEER ALL数据显示，≥60岁患者的5年生存率为10~20%。相同年龄组的MD安德森癌症中心的存活率数据如图3D所示。而随着在靶向药物（即奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗）结合低强度化疗的一线治疗方案的应用，此类患者的生存率已从化疗时代的20%提高到2010年后的40~50%。
自2010年以来，本文研究者在新诊断的Ph阴性B-ALL老年患者中研究了mini-Hyper-CVD-奥加伊妥珠单抗+贝林妥欧单抗的诱导和巩固治疗方案。对80例接受治疗的患者（中位年龄68岁）进行的中期分析显示，ORR为99%（CR率89%），首个疗程后MRD阴性率为80%，任何时间的MRD阴性率均为94%，早期（4周）死亡率为0。5年OS率为47%，60~69岁患者的5年OS率为57%，≥70岁患者为28%。6例（8%）患者出现肝窦阻塞综合征（SOS）。在倾向评分匹配分析中，与剂量调整的Hyper-CVAD相比，mini-Hyper-CVD-奥加伊妥珠单抗+/贝林妥欧单抗治疗显示出生存优势（3年OS率63% vs. 34%）。尽管如此，与60~69岁患者相比，年龄≥70岁的患者采用mini-Hyper-CVD-奥加伊妥珠单抗+/贝林妥欧单抗的死亡率较高（70% vs. 35%）。
德国ALL多中心研究小组（GMALL）评估了45例≥55岁患者（中位年龄64岁）接受奥加伊妥珠单抗诱导治疗后进行化疗的情况。CR/CRi率为100%，MRD阴性率为74%，估计的2年生存率为77%。EWALL-INO研究还显示了115例老年患者（中位年龄69岁）接受奥加伊妥珠单抗联合低强度化疗诱导治疗的疗效。在可评估的患者中，ORR为86%，MRD阴性率为73%，1年OS率为79%。西南肿瘤组（SWOG）1318报告了他们对29例老年患者进行贝林妥欧单抗一线治疗后进行POMP维持治疗的结果——CR率为66%，3年OS率为37%（表2）。
表2. 一线贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗联合治疗新诊断的老年B-ALL
成熟B细胞白血病/Burkitt白血病
Burkitt白血病是一种罕见的B-ALL亚型。一项法国的随机试验证实，利妥昔单抗联合Hyper-CVAD治疗可提高Burkitt白血病患者的生存率。关于Hyper-CVAD是否应该继续作为标准治疗还是被其他强度较低的治疗方案[如剂量调整的EPOCH方案（DA-EPOCH）]所取代。一项对30例Burkitt白血病患者（中位年龄33岁）接受标准DA-EPOCH-R联合治疗或低剂量短程EPOCH-R联合治疗的研究显示，7年PFS和OS率分别为95~100%和90~100%。
在≤40岁患者中，Hyper-CVAD治疗比其他方案更有利，如CODOX-M/IVAC（环磷酰胺、多柔比星、高剂量甲氨蝶呤/异环磷酰胺、依托泊苷和高剂量阿糖胞苷）和DA-EPOCH-R。然而，在≥60岁患者中，Hyper-CVAD与更多的毒性反应相关。此外，患有中枢神经系统疾病和骨髓受累的患者预后较差，可能仍需要采用Hyper-CVAD这样的强化治疗方案。
MD安德森癌症中心目前对Burkitt白血病的治疗策略是将贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗与R-Hyper-CVAD联合应用于<60岁的患者，与R-mini-Hyper-CVD联合应用于老年患者。
T-ALL
在细胞遗传学和分子水平上，早期T细胞前体ALL（ETP-ALL）与急性髓细胞白血病（AML）或混合型ALL-AML相类似，与预后不良有关，可能受益于AML治疗（低甲基化药物和维奈克拉），并在CR时受益于allo-SCT。迄今为止，缺乏有效的抗T细胞靶向疗法，免疫疗法在T-ALL的治疗中也比较滞后（与B-ALL相比）。因此，改善T-ALL和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤（T-LBL）的预后更加困难，需要依赖于对标准化疗药物（高剂量阿糖胞苷、高剂量甲氨蝶呤、天冬酰胺酶、奈拉滨）改进后的治疗方案。
在一项儿童肿瘤组（COG）试验中，将奈拉滨加入到化疗中可改善T-ALL患者的无事件生存率（EFS）, 但在T-LBL中则不然。而在MD安德森中心，研究者将奈拉滨添加到了Hyper-CVAD一线治疗方案中，并将其与天冬酰胺酶联合使用。该联合疗法的5年OS为60%。在一项回顾性分析中，ETP-ALL与其他T-ALL的预后有显著差异。在3个月和6个月时的里程碑分析表明，在Hyper-CVAD中添加奈拉滨改善了非ETP T-ALL患者的生存期（与单独使用Hyper-CVAD相比），但在T-LBL中并没有改善。
临床前研究表明，维奈克拉和navitoclax对B-和T-ALL具有活性，尤其是ETP-ALL。在不适合强化化疗的新诊断老年患者中，navitoclax联合低强度化疗的初步结果显示，客观缓解率和MRD阴性率分别为91%和100%。在MD安德森中心，将维奈克拉添加到使用Hyper-CVAD-nelarabine-peg-asparaginase的成人T-ALL一线治疗中（23%的患者患有ETP-ALL），所有队列的ORR为97%，且早期死亡率为0。中位OS为135个月（图4）。在调整剂量的同时增加维奈克拉可能有益于特定的患者。
图4. 按治疗类型列出的T-ALL总生存期
CAR-T细胞疗法也正在被开发用于T-ALL的治疗。早期临床前和临床研究显示了CAR-T细胞针对T细胞恶性肿瘤的抗肿瘤活性。最近，自然选择的CD7 CAR-T细胞治疗在53例T-ALL （n=34）和T-LBL（n=18）患者中被证明是安全有效的，包括那些患有髓外疾病和既往有allo-SCT暴露史的患者。96%的患者获得了MRD阴性的CR，89%的患者CRS≤2级，18个月的OS率为75%。
基于MRD的治疗策略
在一项欧洲多中心研究中，在达到CR但持续MRD的B-ALL患者中评估了贝林妥欧单抗。研究结果显示，在113例可评估的患者中，88例（78%）在1个疗程的贝林妥欧单抗治疗后转变为MRD阴性状态。中位随访时间为53.1个月，中位OS为36.5个月；4年OS率为45%，MRD阴性率为52%。40%接受allo-SCT的患者和33%未接受SCT的患者均出现持续CR。
而在本研究团队进行的一项研究中，对37例首次（73%）或第二次（27%）CR后持续MRD患者（中位年龄43岁）进行的初步研究中也观察到了有利的结果。患者接受了中位3个疗程的贝林妥欧单抗治疗。27例（73%）患者在2个疗程的贝林妥欧单抗治疗后获得MRD阴性的CR。在19例Ph阴性ALL患者中，83%的患者在中位41天后达到MRD阴性。总体3年OS率为67%。
此外，还在20例MRD阳性的前体B-ALL患者中评估了奥加伊妥珠单抗；12例患者为Ph阳性ALL，8例患者为Ph阴性ALL。中位疗程数为3（范围：1~6个疗程）。14例（70%）患者处于CR 1，11例（55%）患者既往接受过贝林妥欧单抗治疗，4例（20%）患者既往接受过allo-SCT治疗。12例（60%）患者达到MRD阴性，包括6例（75%）Ph阴性ALL患者。
复发/难治性（R/R）ALL
历史上，成人患者被确诊为R/R ALL时就相当于被判了死刑。对于强化化疗，即使在第二次CR时进行allo-SCT，其CR率仅为30~50%,中位OS为3~6个月，3年生存率<5~10%。虽然奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗均优于标准化疗，并已被批准用于R/R B-ALL的治疗，但这两种治疗所带来的中位生存期仅为7.7个月，长期（2~3年）OS率为≤25%。
MD安德森中心自2010年以来一直在研究低强度的mini-Hyper-CVD化疗与靶向治疗的联合方案。即在前4个疗程中的每个疗程的第3天，将奥加伊妥珠单抗以1.8~1.3 mg/m2（疗程1）添加至mini-Hyper-CVD，随后以1.3~1.0 mg/m2的剂量（后续疗程）添加。后来对方案进行了修改，将奥加伊妥珠单抗剂量降低并将其分为每周一次剂量（在第1个疗程中为0.6和0.3 mg/m2，在随后的疗程中为0.3和0.3 mg/m2），并序贯了贝林妥欧单抗。共有112例患者（未接受和接受贝林妥欧单抗治疗的患者分别为67例和45例）接受了治疗，总体而言，93例（83%）患者获得缓解，其中70例（63%）达到CR，获得缓解者的总体MRD阴性率为84%；53例（47%）患者能够进行allo-SCT；中位OS为17个月，显著优于奥加伊妥珠单抗的历史结果；3年OS率为41%。表明以序贯方式在mini-Hyper-CVD-奥加伊妥珠单抗方案中加入贝林妥欧单抗，同时使用较低剂量的奥加伊妥珠单抗，可改善预后。
此外，在方案修改前，中位OS和3年OS率分别为14个月和34%，而方案修改后分别为37个月和55%。接受allo-SCT的患者中位OS为47个月，3年OS率为55%，而未接受移植的患者分别为31个月和48%。SOS的发生率也从方案修改前的13%提高到方案修改后的2%。
这些发现强调了在mini-Hyper-CVD后序贯贝林妥欧单抗和以较低的每周剂量给予奥加伊妥珠单抗后安全性和有效性的改善。然而，对以贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗为基础的联合治疗无效的患者，预后不佳，治疗选择有限。随着贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗被纳入一线治疗，R/R患者需要新的治疗策略，如CAR-T细胞疗法、基于维奈克拉的联合治疗或其他研究药物。
表3. 复发性/难治性Ph阴性ALL
目前正在探索在CR1或CR2时序贯CAR-T细胞治疗的临床价值。已有两款CD19导向的CAR-T细胞产品被批准用于ALL的治疗，tisagenlecleucel和brexucabtagene autoleucel。在ELIANA（tisagelecleucel）试验入组的97例患者（年龄<26岁）中，65例（67%）获得CR。49%的患者报告了3~4级细胞因子释放综合征（CRS）。在最近的一次更新中，66例接受tisagenlecleucel治疗的患者的5年EFS和OS率分别为42%和55%。多变量分析显示，tisagenlecleucel治疗后3个月时通过NGS检测到的MRD与更差的EFS和OS独立相关。brexucabtagene autoleucel相关研究（71例；中位年龄40岁）的ORR为55%，缓解者中MRD阴性率为97%，中位OS为18.2个月。24%的患者出现≥3级CRS。在最近的更新中，可评估患者的中位OS为25.4个月，在疾病负担较低的患者中观察到较好的生存期。
此外，Park及其同事还报道了与疾病负担较高者（≥5%骨髓母细胞或髓外疾病；中位OS为12.4个月；估计2年OS约为10%）相比，当CAR-T细胞疗法用于低疾病负担的成年患者时（骨髓母细胞<5%；EFS中位数为10.6个月；中位OS 20.1个月）的效果更好。尽管观察到CD19 CAR-T细胞的高缓解率，但超过50%的患者最终会复发，主要是由于CD19表面抗原表达的下调或缺失。
CD22在大多数B-ALL白血病细胞上表达，并且通常在CD19丢失后保留。在一项Ⅰ期试验中，21例儿童和年轻患者（其中17人之前暴露于CD19 CAR-T细胞）接受了CD22靶向CAR-T细胞治疗。结果显示了剂量依赖性抗白血病活性，接受≥1×106/kg CD22 CAR-T细胞的患者的CR率为73%。另一种CD22 CAR-T细胞产品在儿童和成人患者中进行了评估，结果CR率为75%，MRD阴性率为56%。在19例接受CD19 CAR-T细胞治疗后复发的CD19阴性B-ALL儿童和年轻成人患者中，评估的一种新型的CD22 CAR-T细胞产物中也观察到了类似的发现。在接受输注的17例患者中，13例（77%）在输注的第28天获得CR，10例（59%）达到 MRD阴性。
靶向CD19和/或CD22的双特异性CAR产品（CD19-22.BB.z-CAR）也在一项针对R/R B细胞恶性肿瘤患者的Ⅰ期试验中进行了评估。在17例R/R B-ALL患者中（50%的复发患者CD19低表达或缺失），ORR和MRD阴性率分别为88%和100%。
基于这些观察，表明包括抗体-药物偶联物、BiTEs和CAR-T细胞疗法在内的免疫疗法是可以相互补充的。MD安德森中心目前正在探索一种用剂量密集的mini-HCVD-奥加伊妥珠单抗-贝林妥欧单抗随后序贯CD19 CAR-T细胞治疗的巩固疗法。
CNS复发的管理
使用目前的标准疗法，成人ALL中中枢神经系统白血病（CNSL）的发病率在诊断时约为5%~10%，复发时约为5%。CNS复发患者的预后不佳，其历史生存率低于1年。抗CD19和CD22靶向疗法贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗不能穿过血脑屏障，因此不推荐用于治疗活动性中枢神经系统复发。
CAR-T细胞治疗已证明其对伴有或不伴有骨髓疾病的B-ALL和CNS复发患者有效。在对48例R/R B-ALL患者的回顾性分析中，CD19 CAR-T细胞治疗后CNS缓解率为85%, 12个月时CNS复发的累积发生率为11%。据报告，23%的患者出现3~4级神经毒性，在接受CAR-T细胞输注前，CNS疾病负担较重的患者出现神经毒性的频率更高。对5项临床试验的汇总数据进行事后分析的初步结果也支持在CNS复发患者中使用CAR-T细胞治疗。在66例CNS复发患者中，tisagenlecleucel和huCART19治疗的第28天CR率为97%；然而，42%的应答者在CAR-T细胞输注后再次CNS复发。3~4级神经毒性和CRS的发生率分别为11%和29%。
总结
在这项分析中，MD安德森中心的研究团队报告了从1985年到2022年在该机构治疗的成人ALL的综合数据结果。自2000年和2010年以来，所有ALL亚型的治疗结果都有了明显的改善。
在Ph阳性ALL中，治疗策略的转变经历了：从2000年之前的强化化疗和allo-SCT，到2000~2010年的BCR-ABL1 TKI联合强化或低强度化疗后进行allo-SCT的治疗方案，再到2010~2018年的在强化化疗中引入Ponatinib的疗法（首次了证明allo-SCT可能不是更好地实现治愈的必要条件），再到现在的非化疗非SCT靶向治疗策略，即BCR-ABL1 TKI联合贝林妥欧单抗的治疗方案。
在老年B-ALL中，较低强度的化疗联合奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗的治疗方案几乎使5年生存率翻倍。由于CR时死亡以及发生骨髓增生异常综合征和AML，年龄≥70岁患者的预后仍然较差。在这些患者中，联合使用贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗以及低剂量化疗可能会有所帮助。
在T-ALL中，引入奈拉滨所观察到的获益与儿童肿瘤组（COG）试验的结果一致。在最近一次更新中，在Hyper-CVAD方案中进一步引入天冬酰胺酶也显示了获益趋势，可能会消除较差的基线生物学特征，并消除allo-SCT的需要。此外，维奈克拉与低剂量navitoclax联合化疗的方案具有良好的耐受性，并且在R/R疾病患者中具有良好的疗效。正在T-ALL和R/R Ph阴性ALL一线治疗中评估维奈克拉联合Hyper-CVAD（NCT03319901）或mini-Hyper-CVD （NCT03808610）或不联合navitoclax的疗效。最后，LCK通路的抑制也可能获得更好的结果，体外研究已显示LCK通路的激活是部分T-ALL患者对达沙替尼敏感的驱动因素。目前，正在探索Ponatinib联合mini-Hyper-CVD和维奈克拉的治疗方案在T-ALL中的作用（NCT05268003）。
总之，ALL的治疗正处于一场缓慢推进的治疗革命中。第二代至第三代BCR-ABL1 TKI、新型抗体药物、靶向CD19、CD20和CD22的药物，BCL-2抑制剂，CAR-T细胞治疗，以及新型的联合疗法，正在挑战ALL患者对强化化疗和allo-SCT的需求。通过这些方法，在未来5~10年内，成人ALL的治疗也许会从目前的2~3年长期强化化疗转变为更短和强度更低的化疗方案（也许在Ph阳性ALL和老年ALL患者中不需要化疗）。
Elias Jabbour, Nicholas J. Short, Nitin Jain, et al; The evolution of acute lymphoblastic leukemia research and therapy at MD Anderson over four decades; Journal of Hematology & Oncology;https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01409-5#Abs1.
排版编辑：Luna
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