过去的20年间，随着高活性免疫抑制剂（如利妥昔单抗）以及嵌合抗原受体T（CAR-T）等疗法的引入，B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗发生了翻天覆地的变化。其中，双特异性抗体（BsAb）是一种新型的“off-the-shelf”T细胞定向药物，是目前最具前景的淋巴瘤免疫治疗药物之一。
尽管当前抗CD20 x CD3 BsAb单药治疗重度经治的B-NHL患者表现出显著的活性且毒性可控（以T细胞过度激活综合征为主）；但仍需进一步探索，如理想的联合配体，毒性最小化的策略等。本篇综述详细介绍了BsAb在B-NHL中的最新发展，从发现到临床应用，重点介绍了该领域的成就、局限性和未来发展方向。小编现将该综述分为上中下三篇，本文为中篇，主要介绍BsAb的临床研究相关数据。
捷报频传：当前BsAb治疗B细胞淋巴瘤的临床研究结果
贝林妥欧单抗是首个进入临床领域的BsAb，一项I期试验证实，贝林妥欧单抗治疗特定的复发或难治性（R / R）B-NHL 患者产生了卓越的缓解率和持久的获益。既往重度经治的 DLBCL 患者的后续研究证实了贝林妥欧单抗的高疗效，总缓解率（ORR）略高于40%，完全缓解（CR）率20%，少数具有持久性。但这些研究中所观察到贝林妥欧单抗的繁琐给药计划和显著的神经毒性在一定程度上限制了其进一步的临床开发。相比之下，CD20 x CD3 IgG 样 BsAb 更优的疗效和安全性加速了其在不同 R/R B-NHL 患者中的开发（表2）。
表1. BsAb相关临床研究结果汇总
单药临床疗效
Mosunetuzumab：几项 I 期和 II 期研究评估了Mosunetuzumab治疗 R/R B-NHL 患者。一项研究中，给予获得CR的患者每3周一次Mosunetuzumab（IV），至多8个周期；缓解程度较低的患者至多17个周期。接受治疗的197例受试者中，43例接受13.5mg 的目标剂量，154例接受 30mg 的目标剂量。其中大约三分之一的患者为滤泡性淋巴瘤（FL），其余患者为侵袭性B-NHL（aNHL）。中位既往治疗线数为3，10%的患者既往接受过 CAR-T 细胞治疗。排除单一患者剂量递增队列后，aNHL患者的ORR、CR率分别为35%、19%；中位缓解持续时间（DOR）为7.6个月；中位无进展生存期（PFS）为1.4个月。而惰性NHL（iNHL） 患者的ORR、CR率分别为66%、48%；中位DOR 为16.8个月；中位PFS为11.8个月。包含既往接受过 CAR-T 细胞治疗以及接受 IV 或 SC 制剂治疗在内的各风险组的应答情况一致。近期发表了一项针对90例 R/R FL 患者的分析（目标剂量为30mg），结果显示，在18.3个月的拓展随访中，最佳 ORR 为80%，CR率为60%。在包含65岁以上患者、抗 CD20 单抗和烷化剂难治患者以及一线治疗后早期进展在内的各人口统计学和风险亚组中均观察到应答，中位 DOR 和 PFS 分别为22.8个月和17.9个月；估计的18个月 总生存（OS）率为90%。基于上述结果，欧洲药品管理局（EMA）批准Mosunetuzumab用于治疗既往接受过≥2线治疗的 R/R FL患者。
Glofitamab：Glofitamab的一项全球、 I 期研究报告了3个部分中的前2个部分（剂量递增和剂量扩展）结果，共纳入171例CD20 阳性 B-NHL 成人患者，中位既往治疗线数为3 ，患者接受奥妥珠单抗（Obinutuzumab）单药预处理（1000mg），然后每2周或3周接受固定或递增剂量的glofitamab（IV）。0.6mg剂量下，该药物表现出剂量依赖性的临床活性，在≥10mg剂量下，aNHL患者的 ORR 为61%，其中CR率为49%。在44例1-3A 级FL患者中也观察到类似令人鼓舞的结果，ORR为70%，CR率为48%。大多数缓解在开始治疗6周后观察到，尽管观察时间较短（2.9个月），但未达到中位 CR 持续时间，且研究开始后8个月，CR患者中未观察到复发。最近的一项分析中，155例aNHL 患者接受推荐II 期目标剂量（30mg）的Glofitamab治疗，ORR和 CR 率分别为52%和39%。52例既往接受过 CAR-T 细胞治疗患者 (35%) 和102例未接受过 CAR-T 细胞治疗患者（42%）的 CR 率相似。中位随访12.6个月时，中位 DOR 为18.4个月，PFS为4.9个月，OS为11.5个月。一项对接受Glofitamab递增剂量联合（N=19）或不联合（N=21）奥妥珠单抗治疗的 R/R FL 患者进行的单独分析中，无论是否给予奥妥珠单抗，均观察到相似的深部肿瘤体积缩小。Glofitamab治疗21例 R/R 套细胞淋巴瘤（MCL）患者的初步报告显示，无论既往是否接受过BTK抑制剂治疗，患者的ORR达81%，CR率达67%。
Epcoritamab：一项I/II 期试验探索了Epcoritamab 治疗73例 R/R B-NHL 患者（剂量范围为0.0128 ~ 60mg）。最初每周一次 SC 给药，之后每2周一次，再之后每28天一次。接受12mg（最小临床活性剂量）和 60mg 治疗的22例 aNHL 患者的ORR为68%，CR率为45%，至首例CR和至 CR 的中位时间分别为1.4和2.7个月。中位随访9.2个月时，75%缓解患者至少保持6个月无复发。此外，这项研究中的10例 R/R FL 患者中有9例实现缓解，其中包括5例CR；此外，也在小型队列MCL患者中观察到活性。最近报告了在 R/R aNHL 患者中进行的 II 期研究队列数据，157例接受Epcoritamab治疗患者（其中61例既往接受过 CAR-T 细胞治疗）的ORR和 CR 率分别为63%和39%，在CAR-T 初治 (ORR = 69%；CR率 = 42%) 和 CAR-T 经治 (ORR = 54%；CR率 = 34%) 患者中观察到相似的缓解率。随访12个月时，80%的 CR 得以维持，67%的患者存活。此外，Epcoritamab vs医生选择治疗不适合治愈疗法的R/R DLBCL患者的3期临床试验正在进行中。
Odronextamab：一项I 期试验探索了Odronextamab 治疗145例 R/R B-NHL 患者（剂量为0.1~320mg，每周一次，持续9周；然后每隔一周一次，直至疾病进展）。中位既往治疗线数为3，85例 DLBCL 患者中，41%既往接受过 CAR-T 细胞治疗。≥80mg剂量水平下观察到DLBCL患者的临床活性，≥5mg剂量水平下观察到FL患者的临床活性。接受过 CAR-T 细胞治疗 vs 未接受过 CAR-T 细胞治疗的DLBCL 患者的缓解情况相似（ORR分别为33% vs 39%；CR率均为24%）。78%的FL 患者达到客观缓解，其中63%为CR。
其他：CD20 x CD3 BsAb IgM-2323（N=40）的初步临床数据显示，在三分之一的患者中观察到客观缓解，CR率为20%；Plamotamab的初步临床分析显示（N=60），ORR 为50%，CR率为25%。
此外还进行了BsAbs 单药治疗既往未经治疗（未暴露于化疗或利妥昔单抗，更强的免疫适应性和更一致的CD20表达）的 B-NHL 患者的相关研究。Mosunetuzumab治疗不适合免疫治疗的新诊断 DLBCL 患者的最佳 ORR 为68%，CR率为42%。目前正在 iNHL 患者中进行类似研究，相关结果值得期待。
早期安全性观察和毒性管理
BsAb在不同试验中的安全性相当一致，大多数不良事件（AE）可控，治疗中断或中止的情况很少，两项研究中仅有5例致命事件与药物相关AE相关。T细胞过度活化相关毒性在BsAb 安全性中占主导地位。其中以细胞因子释放综合征（CRS）最为常见，不同药物种类、给药途径和给药方案下的发生率为15%~80%（表3）。
表2. BsAb临床试验中使用的缓解策略及所导致的CRS率
临床上，CRS表现为寒战、发热、皮疹、低血压、缺氧和意识模糊等，自BsAb 给药后0.5~2天开始，通常在1.5~3天内消退。在治疗的第一个周期内最常发生且严重程度最高，很少持续到第二个周期以后，反映出条件性、靶点依赖性的T细胞活化。CRS的分级根据最初为 CAR-T 细胞治疗制定的共识标准判定。大多数患者发生1 - 2级CRS，可自行消退或仅需轻微干预（包括 IV 补液、对乙酰氨基酚和皮质类固醇）。鲜有患者发生需要托珠单抗（一种抗 IL6 抗体）治疗的重度CRS，偶尔有入住重症监护室进行密切监测和血管加压药治疗的病例。迄今为止，CD20 x CD3 BsAb的相关试验尚未报告与 CRS 相关的死亡。
使用 BsAb 时还观察到可能与 T 细胞过度活化相关的神经毒性（包括谵妄、语言障碍、震颤、嗜睡、注意力不集中、激动、意识模糊、失语、意识水平降低、脑病、癫痫发作或脑水肿）。尽管使用“免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）”术语描述上述AE，但 与BsAb 和 CAR-T 细胞治疗相关的神经毒性的发病机制和临床结果（“免疫效应细胞相关神经毒性综合征”术语由此产生）可能没有重叠。已知 CAR-T 细胞会进入脑脊液（CSF），导致蛋白和细胞因子水平升高，并可能靶向大脑中表达 CD19 的壁细胞，但 IgG 样 BsAb 不会穿过血脑屏障，且几乎没有上述患者 CSF 中存在活化 T 细胞或炎性细胞因子的信息。因此，BsAb临床试验中的神经系统 AE 较为罕见，通常为轻度，且在发生后数小时内自愈。
一些缓解策略已经用于预防或尽可能减少 T 细胞过度活化所导致的 AE 的严重程度（表3）。最广泛的实施方法被称为递增给药，即接受全剂量 BsAb 前先给予患者较小的“启动剂量”，然后给予中间剂量。在临床前模型中，该策略可在不影响肿瘤细胞杀伤的前提下降低全身细胞因子释放峰值。研究人员使用了快速（2步）和扩展（4步）剂量递增方案。其他预防措施包括减慢 IV 输注速度、在治疗的前几周预防性使用糖皮质激素、引起CRS风险的最高住院给药剂量；且在glofitamab试验中，基于临床前实验的奥妥珠单抗单药预处理表明，耗尽循环 B 细胞可能会抑制 T 细胞活化、细胞因子释放和随后的内皮细胞活化。临床前数据还表明，调节 CD3 的亲和力可能会降低 CRS 的严重程度，同时保持 BsAb 的疗效，但该观察尚未得到临床验证。
除 T 细胞过度活化引起的 AE 外，BsAb的AE还包括中性粒细胞减少症（15%~33%）、低磷血症（13% ~29%）、贫血（19%~38%）、疲乏（18%~ 42%）和腹泻（15%~26%），全部为1-2级且可逆。值得注意的是，目前仍缺乏 BsAb 的长期安全性数据，需要确定与 延迟B 细胞恢复相关的潜在AE。
含BsAb的联合治疗方案
临床前研究表明，尽管经免疫治疗患者的 T 细胞数量减少，但存活的 T 细胞仍可被BsAb激活并杀死淋巴瘤细胞。因此，无论在体外还是表达人 CD20 和 CD3 的小鼠模型中，当 T 细胞毒性药物（如环磷酰胺或地塞米松）单独或联合使用时，CD20 x CD3 BsAb的淋巴瘤杀伤活性并未受到显著影响。此外，BsAb 似乎可与单特异性抗 CD20 抗体联合使用，因为其靶向部分重叠的表位，不与FcγR竞争，并且在低结合率下可诱导强效靶细胞杀伤作用。目前已经启动了几项BsAb联合细胞毒化疗的研究，并取得了初步结果（表2）。
已开展Glofitamab 和 Epcoritamab 联合含铂标准化疗方案治疗R/R aNHL 患者的研究，并取得了有前景的临床结果（如，Epcoritamab-R-DHAX方案的 ORR 和 CR 率分别为100%和86%， Epcoritamab-吉西他滨、奥沙利铂方案的 ORR 和 CR 率分别为92%和60%），目前正在启动注册 III 期试验。
Mosunetuzumab 和 Glofitamab 都已与抗 CD79b 抗体-药物偶联物（ADC）维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin）联合用于治疗R/R DLBCL 患者，含Mosunetuzumab 方案的ORR 和 CR 率分别为65%和 48%；含Glofitamab方案的ORR 和 CR 率分别为80%和51%。尽管研究结果与单药试验中观察到的结果相似，但由于随访时间较短，无法对这些缓解的深度和持久性进行全面评估。
BsAb联合免疫调节剂的其他研究旨在恢复免疫突触并增强 BsAb 依赖性细胞毒性。Mosunetuzumab 或 Epcoritamab 联合来那度胺±利妥昔单抗治疗R/R FL 患者均表现出显著的初步活性，几乎在所有患者中均观察到缓解，大多数患者达到CR。这些结果尚不成熟，其长期疗效、加用利妥昔单抗的作用或最佳治疗持续时间仍有待确定。尽管如此，上述联合治疗方案的Ⅲ期注册试验已经启动。其他方法包括将 CD20xCD3 BsAb 与其他向参与T细胞传递共刺激信号的BsAb 结合，例如靶向 CD137 或 CD28 的BsAb。
BsAb在B细胞淋巴瘤患者初始管理中的应用
在新诊断 DLBCL 患者中，Mosunetuzumab 或 Glofitamab 与环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松 (CHOP) ±利妥昔单抗的两项 I/II 期研究均产生了积极的疗效信号。考虑到标准 R-CHOP 在未经选择的 DLBCL 患者中已经具有较高疗效，结合 BsAb 的一种方法是将其保留给高危人群使用。一项 Epcoritamab 联合 R-CHOP 治疗33例 DLBCL 患者[国际预后指数（IPI）3-5]的研究显示，所有患者均应答，77%达到CR。另一个高风险DLBCL类别包括 R-CHOP 治疗2个周期后循环肿瘤DNA（ctDNA）降低 <2.5 log的患者，一项Glofitamab-R-CHOP 治疗“ctDNA高危”DLBCL患者的研究正在进行中。此外，比较BsAb + R-CHOP样方案 vs 标准免疫化疗的Ⅲ期试验预期即将开始进行。对于初治 FL 患者，Epcoritamab联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或来那度胺和利妥昔单抗的试验越来越多，而 Mosunetuzumab 单药或联合维泊妥珠单抗或来那度胺的研究正在启动中。
值得注意的是，在联合治疗试验中，迄今为止，在化疗中添加 BsAb未显著干扰化疗的及时递送，也并未产生新的不良安全性信号，并且每种联合治疗的不良反应基本重现了其组分的毒性。此外，联合潜在的 T 细胞细胞毒化疗似乎并未降低 CRS 的发生率或严重程度，这表明 BsAb 参与的 T 细胞在化疗存在的情况下仍具有显著的炎症活性（表2）。
Lorenzo Falchi, et al. Bispecific antibodies for the treatment of B-cell lymphoma: promises, unknowns, and opportunities. Blood. 2023 Feb 2;141(5):467-480
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