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【研究进展】CD70可作为耐药型非小细胞肺癌干预靶标

2023年03月13日

来源：肿瘤资讯

2023年2月13日发表在Cancer Cell上的一项新研究显示，德克萨斯大学MD安德森中心的科学家们发现，CD70可作为EGFR突变并已经发生获得性EGFR TKI耐药性肿瘤的干预靶标之一。靶向CD70或可在产生完全耐药性之前消灭残留的EGFR突变NSCLC细胞。

虽然EGFR TKI对于EGFR突变NSCLC患者的初始治疗效果良好，但留下的顽固细胞肯定会导致癌症复发。复发肿瘤不仅对TKI而且对其他药物都有很强的耐药性，所以更难处理。

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构思独特

研究人员在有EGFR TKI的情况下培养了EGFR突变NSCLC细胞系，直到细胞对其产生耐药。然后进行了RNA测序，发现了两个可能的靶点：蛋白EMP和CD 70的基因。一方面，EMP不仅存在于耐药细胞上，也存在于肺部、肾脏和消化道健康组织中；另一方面，CD70的表达仅限于活化的淋巴细胞和耐药性细胞。这使得CD70成为进一步研究的更好靶点，因为靶向表达CD70的细胞的不良反应风险较低。

接下来，研究人评价了抑制CD70蛋白功能是否会对肿瘤防治有帮助。他们在体外评价了不同的基于CD70的治疗策略对耐药和尚不耐药的细胞的有效性，发现使用由CD70抗体cusatuzumab与化疗药剂monomethyl auristatin E（MMAE）组成的抗体偶联药物（ADC）对 EGFR TKI耐药的细胞系有效，而靶向CD70的CAR-NKs细胞疗法对于所有这些细胞都有效，包括那些没有发生耐药性突变、但在TKIs药物处理后仍然存活的细胞。

最后，研究人员在动物模型中测试了他们的发现。他们给小鼠注射了对EGFR TKIs耐药的癌细胞，然后在它们长出肿瘤后用custauzumab-MMAE或针对CD70的CAR-NK细胞来治疗它们。两种治疗都能成功地让肿瘤消退，到60~80天的研究期结束时，这些小鼠仍没有出现肿瘤复发。

前路漫漫

研究结果十分令人振奋，但研究人员认为，靶向CD70的治疗策略还需进一步研究。（1）虽然所有的耐药细胞对于靶向CD70的CAR-NK治疗的响应良好，但一些细胞系对于custauzumab-MMAE组成的ADC疗法不敏感，因为这些细胞对于ADC所携带的化疗药剂产生了耐药性，这一问题也有可能出现在其他类型的ADC疗法上。（2）一些ADC所装载的抗癌药物对于处于增殖期的肿瘤细胞具有最大的活性，因此选择什么样的ADC药物至关重要。

基于CD70的CAR细胞疗法和ADC的临床试验已经在进行中，目前还局限在肾癌、胰腺癌等，科学家们希望将NSCLC也纳入临床研究中。这些关于EGFR抑制剂耐药性的发现同样适用于其他具有不同耐药性机制类型的癌种。

参考文献

Nilsson, Monique B et al. “CD70 is a therapeutic target upregulated in EMT-associated EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance.” Cancer cell vol. 41,2 (2023): 340-355.

责任编辑：肿瘤资讯-车芸华
排版编辑：肿瘤资讯-车芸华

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2023年03月16日

张帆

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

非小细胞肺癌的干预指标不一样