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前沿 | 被“放弃”的乙肝药物分子，却可用于治疗导致癌症的血液疾病

2023年03月09日

▎药明康德内容团队编辑

说到攻克疾病，比起从零开始开发新疗法，重新挖掘现有药物的潜力，“老药新用”治疗目前无法被治愈的疾病或许更加能给人意外之喜。最近，来自华盛顿大学和科罗拉多大学的科学家们便在探究一种罕见性骨髓衰竭综合征时收获了这种惊喜，他们不仅揭示了这种疾病背后的病理机制，而且还发现一种曾经在临床试验中研究过的药物可以通过阻断一种关键酶来逆转这种缺陷。这篇研究近期以长文的形式发表在顶级学术期刊《科学》上。

骨髓是骨骼内负责生成红细胞、白细胞和血小板的组织，如果骨髓发生病变，可能导致患者的造血能力异常，从而引发感染、贫血，甚至发展为癌症。而有这样的一群患者，由于先天性的基因突变不得不面对这些风险，他们便是皮肤异色病合并中性粒细胞减少症（PN）患者，目前临床上针对这种罕见病并没有治愈的方法。

PN是由USB1基因突变引起的罕见病。早在1991年，医生们便在纳瓦霍族土著儿童中发现了一种罕见的综合征，这些患儿的胳膊和腿上出现了一种凸起的红色皮疹，呈圆形扩散，并随后出现色素沉着变化和皮肤表面可见的扩张血管。除了皮疹，患者还出现了白细胞减少，这使得他们容易受到致命感染，罹患皮肤癌和血癌的风险也更高。

尽管科学家们已经知悉导致这种疾病的病症及其致病基因突变，但这种突变是如何导致骨髓衰竭的具体机制一直是个谜。现在，科学家们宣布已经破解了这个谜团，并找到了一种潜在的治疗药物。

图片来源：123RF

在这篇研究中，研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑技术在人类胚胎干细胞中制造了USB1基因突变。他们发现带有突变的干细胞外观和行为正常，便继续刺激它们转化为造血祖细胞。

起初，USB1突变型细胞和对照细胞都按预期分化。但是在实验第16天后，研究小组注意到突变细胞中祖细胞的转化已经下降。经过一系列细胞实验和RNA测序分析后，研究人员揭示了其中的奥秘——血细胞分化所需的关键microRNA分子序列已经提前被破坏，没有足够水平的microRNA分子，干细胞就不能发育成正常的血细胞。

图片来源：123RF

在正常情况下，USB1基因编码的蛋白通过去除microRNA的分子的“尾巴”来稳定其结构。microRNA分子的尾巴也是一串核苷酸序列，这种序列传递给细胞的信号指示该microRNA分子应该被破坏。正如研究第一作者Ho-Chang Jeong博士的解释，USB1基因编码的“去尾”酶给了microRNA分子足够的时间来发挥它的作用。当它完成使命时，“加尾”酶PAPD5或PAPD7再将这种“尾巴”结构放回原处。但是当USB1基因发生突变，在没有这种“去尾”酶的情况下，microRNA分子在帮助祖细胞分化成血细胞之前就被破坏了，这会导致骨髓衰竭和随之而来的并发症。

科学家们想要重新恢复“去尾”酶和“加尾”酶之间的平衡，并保护microRNA分子免于被破坏。虽然目前还没有已知的方法来恢复USB1突变细胞正确去除尾巴的能力，但已经有在研药物可以抑制为microRNA分子加上“尾巴”的酶活性。研究人员设想，在PN中阻断这种“加尾”酶可能会恢复平衡。于是他们测试了PAPD5抑制剂RG7834（也称为RO7020322）是否能有预期的效果。罗氏曾在临床试验中用这种药物治疗乙型肝炎，但最终罗氏放弃了该药物的开发。

图片来源：123RF

研究人员用RG7834处理了UB1突变型细胞，并研究它如何影响microRNA分子“尾巴”的添加。在施加这种药物后，研究人员观察到了细胞中无尾microRNA分子数量的增加，表明它有效遏制了microRNA分子的“加尾”过程、保护了这些分子免于被破坏。随后，研究人员继续评估了它是否也能恢复血细胞分化，而事实并没有让他们失望。经过RG7834的治疗后，突变型细胞中的中性粒细胞形成被显著改善，这表明RG7834有望成为PN的潜在治疗策略。最后，研究人员在USB1突变细胞中直接上调了microRNA水平，结果正如他们的预计——逆转microRNA水平后，血细胞的形成也被恢复，这进一步验证了他们的发现，通过抑制参与microRNA分子“加尾”作用的酶活性，可以逆转因USB1突变造成的血细胞异常，其作用等效于恢复被破坏的microRNA水平。

据了解，主导该研究的科学家们现在正与业界合作伙伴合作，将他们的发现推向下一阶段。他们希望，这些发现不仅能为PN带来新的治疗方法，还能为其他拥有类似致病机制的骨髓综合征带来新的治疗方法。

参考资料：

[1] Jeong, Ho-Chang et al. “USB1 is a miRNA deadenylase that regulates hematopoietic development.” Science (New York, N.Y.) vol. 379,6635 (2023): 901-907. doi:10.1126/science.abj8379

[2] Possible treatment strategy identified for bone marrow failure syndrome，Retrieved March 7th, 2023 from https://medicine.wustl.edu/news/possible-treatment-strategy-identified-for-bone-marrow-failure-syndrome/

[3] Drug once tested for hep b could help rare bone marrow syndrome，Retrieved March 7th, 2023 from https://www.fiercebiotech.com/research/drug-once-tested-hepatitis-b-could-help-patients-rare-bone-marrow-syndrome

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

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