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前沿 | 识别癌症耐药新靶点！《细胞》子刊揭示癌症治疗新策略

2023年03月01日

▎药明康德内容团队编辑

非小细胞肺癌（NSCLC）是最高发的肺癌分型，其早期症状较为隐匿，因此大多数患者被确诊时已是中晚期。大约10%-15%的NSCLC患者携带EGFR基因突变，许多EGFR突变的NSCLC患者的预后不甚理想，尽管靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的初始治疗效果很好，但从中存活下来的癌细胞极可能导致癌症复发。当癌症卷土重来时，它变得更加难以对抗，因为新的肿瘤不仅对TKIs有高度耐药性，对其他药物也有高度耐药性。EGFR突变的NSCLC患者迫切需要有效的治疗新策略，以获得更好的治疗效果。

最近，得克萨斯大学MD安德森中心的研究人员找到了耐药性肺癌细胞的弱点，可以在EGFR突变的NSCLC细胞获得完全耐药性之前消灭它们。他们发现，CD70在EGFR突变型NSCLC的耐药癌细胞上高度表达，并且有望成为新的治疗靶点，以消除TKIs治疗后剩余的耐药癌细胞。这项研究结果已整理发表在癌症领域知名学术期刊Cancer Cell上。

在这篇研究中，MD安德森中心的科学家们尝试通过识别并靶向残留在耐药细胞表面的独特蛋白质来干预癌症复发过程。他们在EGFR抑制剂存在的情况下培养了EGFR突变型NSCLC细胞系，直到细胞对EGFR抑制剂产生耐药性。然后，他们检测了这些耐药细胞表面蛋白质的表达情况。研究人员发现了一种通常在免疫细胞上表达的细胞表面蛋白CD70，在耐药细胞和TKIs治疗后残留的癌细胞中也呈现高度过表达的状态。不仅如此，更多的研究证实，CD70的大量表达与癌症患者更差的总生存率有关。

肿瘤细胞可以通过多种机制对EGFR靶向型TKIs产生耐药性，比如上皮间质转化（EMT）。经历EMT的肿瘤对大多数已知药物产生了广泛耐药性，这将导致复发患者预后不佳。研究人员发现EMT上调了CD70水平，并且CD70本身也可以通过激活关键信号通路导致肿瘤生长，同时，CD70存在于已经开始EMT转变过程、但尚未对TKIs产生完全耐药的细胞中，这表明CD70的上调很可能是耐药性发展的早期事件。

图片来源：123RF

对于这一发现，文章的第一作者Monique B. Nilsson博士解释说：“在耐药性进化的早期发现CD70被上调意味着我们可以及早靶向这些细胞，而不需要等待细胞产生完全耐药性。”

接下来，研究人员测试了抑制CD70蛋白功能是否会对癌症治疗有帮助。他们在培养皿中测试了不同的基于CD70的治疗策略对耐药和尚不耐药的细胞的有效性，发现使用由CD70抗体cusatuzumab与化疗药剂monomethyl auristatin E（MMAE）组成的抗体偶联药物（ADC）对靶向EGFR的TKIs耐药的细胞系有效，而靶向CD70的CAR-NKs细胞疗法对于所有这些细胞都有效，包括那些没有发生耐药性突变、但在TKIs药物处理后仍然存活的细胞。

最后，研究人员在动物模型中测试了他们的发现。他们给小鼠注射了对EGFR靶向型TKIs耐药的癌细胞，然后在它们长出肿瘤后用Custauzumab-MMAE或针对CD70的CAR-NK细胞来治疗它们。两种治疗都能成功让肿瘤消退，到60-80天的研究期结束时，这些小鼠仍没有出现肿瘤复发。

图片来源：123RF

虽然这些研究结果十分令人振奋，但研究人员认为，基于CD70的治疗策略还需要进一步的研究。首先，虽然所有的耐药细胞对于靶向CD70的CAR-NK治疗的响应良好，但一些细胞系对于Custauzumab-MMAE组成的ADC疗法不敏感，这是因为这些细胞对于ADC所携带的化疗药剂产生了耐药性，这一问题也可能出现在其他类型的ADC疗法上。此外，一些ADC所装载的抗癌药物对于处于增殖期的癌细胞具有最大的活性，因此选择具有最佳疗效的ADC药物非常重要。

基于CD70的CAR细胞疗法和ADC的临床试验已经在进行中，用于治疗肾癌、胰腺癌和其他癌症类型，科学家们希望将NSCLC也纳入临床研究中。他们相信，这些关于EGFR抑制剂耐药性的发现同样适用于其他具有不同耐药性机制类型的癌种。

参考资料：

[1] Nilsson, Monique B et al. “CD70 is a therapeutic target upregulated in EMT-associated EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance.” Cancer cell vol. 41,2 (2023): 340-355.e6. doi:10.1016/j.ccell.2023.01.007

[2] Drug resistance in non-small cell lung cancer could be curbed with CD70-targeted therapies，Retrieved Feb 20th, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/research/drug-resistance-non-small-cell-lung-cancer-could-be-curbed-cd70-targeted-therapies

[3] Lung cancer study finds new target for treatment resistance after EGFR inhibitors，Retrieved Feb 20th, 2023, from https://www.mdanderson.org/newsroom/lung-cancer-study-finds-new-target-for-treatment-resistance-after-egfr-inhibitors.h00-159616278.html

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