三类暴露（triple-class exposed）的复发和难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者生存率很低。Idecabtagene vicleucel（Ide-cel）是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法。既往KarMMa-2研究结果已显示在经过大量预处理的R/R MM患者中，Ide-cel治疗带来了深度且持久的缓解。
目前，纪念斯隆凯特琳癌症中心的S. Giralt教授及其团队已开展KarMMa-3随机对照临床试验，以评估Ide-cel与标准疗法相比在三类暴露的R/R MM患者中的疗效和安全性。该研究结果近日已发表于《新英格兰杂志》（The New England Journal of Medicine）上。【血液肿瘤资讯】现整理如下，以飨读者。
研究介绍
随着免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体的应用，R/R MM的治疗前景发生了改变。虽然这些药物的双联、三联甚至四联治疗有助于控制疾病，但患者复发仍难以避免。因此，患者在治疗过程中早期三类暴露，治疗选择有限。标准治疗对三类暴露患者的疗效并不理想，且生存结果不佳[中位无进展生存期（PFS），3~5个月；中位总生存期（OS），<13个月]。此外，对于此类患者尚未建立标准的治疗方案。
在KarMMa-2试验中，Ide-cel在三类暴露、经过大量预处理的R/R MM患者中产生了深度且持久的缓解。该试验中观察到73%的患者获得缓解，中位PFS为8.8个月。3级或4级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为5%，3级神经毒性（NT）的发生率为3%。KarMMa试验中的Ide-cel安全性事件与既往研究中观察到的安全性一致。基于上述研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Ide-cel用于既往至少接受过4线治疗的R/R MM成人患者，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体。
研究方法
KarMMa-3试验为一项国际性、随机对照、开放标签、Ⅲ期研究，纳入了年龄≥18岁、既往接受过2~4种治疗（包括一种免疫调节剂、达雷妥尤单抗和一种蛋白酶体抑制剂）的患者，治疗至少连续两个周期，并且在最后一次治疗完成（最后一次给药）后60天内记录患者疾病进展情况。同时，纳入的患者有可测量的疾病，ECOG评分为0或1。
按照2:1的比例，患者被随机分配至接受Ide-cel治疗组或五种标准方案中的一种方案治疗组（这五种方案是在随机化之前根据患者最近的治疗方案和研究者的判断进行选择）。Ide-cel组清淋方案为氟达拉滨（30 mg/m2/天）和环磷酰胺（300 mg/m2/天），目标剂量范围150×106～450×106个CAR+ T细胞，允许的剂量为≤540×106个CAR+ T细胞。标准方案组5种方案包括：达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）；达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DVd）；伊沙佐米、来那度胺和地塞米松（IRd）；卡非佐米和地塞米松（Kd）或elotuzumab、泊马度胺和地塞米松，持续治疗至发生疾病进展或不可接受的毒性作用或退出试验。
主要研究终点是独立评审委员会（IRC）根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评估的PFS。关键次要研究终点是由IRC评估的缓解（定义为≥PR）和OS。其他次要研究终点包括缓解时间、缓解持续时间、微小残留病检测（MRD）、细胞动力学和药代动力学特征以及安全性。
研究结果
患者和治疗
2019年5月至2022年4月，研究人员在12个国家的49个地区招募了患者，最终共有254例患者被随机分配到Ide-cel组、132例被分配到标准方案组（图1）。在标准方案组中，43例患者接受了DVd治疗；30例患者接受Kd治疗；30例患者接受elotuzumab、泊马度胺和地塞米松治疗；22例患者接受IRD治疗；7例患者接受DVd治疗。
意向性治疗人群中的疗效评估包括Ide-cel组的29例患者和标准方案组的6例未接受指定治疗的患者。
图1.患者随机分组、治疗和随访情况
Ide-cel组的254例患者中，249例接受了白细胞分离术，1例接受桥接治疗但未进行白细胞分离。因此，Ide-cel组的治疗人群包括了250例患者。
研究中共225例患者接受了Ide-cel输注，中位剂量为445×106个CAR+ T细胞(175×106~529×106)；在标准方案组中，126例患者接受了治疗（图1）。
除了黑人人种（Ide-cel组中7%的患者 vs. 标准方案组中14%的患者）之外，两组的患者基线特征基本平衡。Ide-cel组共有107例患者（42%）和标准方案组共有61例患者（46%）存在高危细胞遗传学异常。在两组中，自诊断以来的中位时间约为4年，末次既往抗MM治疗期间的中位至进展时间约为7个月。在每组中，既往治疗方案的中位数为3（2~4)。
348（90%）例患者免疫调节剂难治，284（74%）例患者蛋白酶体抑制剂难治，365（95%）例患者达雷妥尤单抗难治性疾病。在整个试验人群中，253[66%；ide-cel组164例(65%)和标准方案组的89例(67%)]例患者属于三类难治。
疗效
本次中期分析的中位随访时间为18.6个月，记录了242起（84%）疾病进展或死亡事件。意向性治疗人群中，Ide-cel组的中位PFS（13.3个月；95%CI，11.8~16.1）明显优于标准方案组（4.4个月；95% CI，3.4~5.9）；疾病进展或死亡的风险比为0.49（95%CI 0.38~0.65；P<0.001）（图2）。
图2. PFS（意向性治疗人群）
Ide-cel组的6个月PFS率为73%，标准方案组为40%；12个月PFS率分别为55%和30%。Ide-cel治疗在预先指定的亚组中观察到一致的PFS获益，包括根据年龄、种族、既往治疗次数或是否存在高危细胞遗传学异常、
髓外疾病、高肿瘤负荷或三级难治状态定义的亚组。Ide-cel组得到缓解的患者比例显著高于标准方案：Ide-cel组254例患者中有181例（71%）和标准方案组132例患者中的55例（42%）达到了部分缓解或更好的缓解（优势比，3.47；95% CI，2.24~5.39；P<0.001）（表1）。Ide-cel组CR/sCR率也高于标准方案组（39% vs. 5%）。
表1.由IRC评估的治疗缓解（意向性治疗人群）和缓解持续时间
Ide-cel组患者的中位缓解时间为2.9个月（0.5~13.0），标准方案组患者的中位缓解时间为2.1个月（0.9~9.4）。Ide-cel组的中位缓解持续时间为14.8个月（95% CI，12.0~18.6），标准方案组为9.7个月（95% CI，5.4~16.3）。Ide-cel组的51例患者（20%）和标准方案组的1例患者（1%）在发生≥CR前3个月内被确定为MRD阴性状态。因总生存期数据不成熟，在数据截止时仍未揭盲。
细胞动力学
截至数据截止时间(2022年3月1日)，共有224例患者接受了Ide-cel药代动力学评估。输注后，CAR+ T细胞经历了快速的多对数扩增，最大扩增发生在中位11天。探索性分析表明，高四分位数的细胞扩增与较长的PFS相关。
研究人员注意到细胞扩增（CAR-T细胞生物学固有特性）存在相当大的患者间可变性，并且在所有实际剂量水平中都存在最低的四分位数扩增。
BCMA表达
尽管来自Ide-cel治疗的疾病进展患者的可评估样本有限，但在所有6个可评估的活检样本中均观察到表达BCMA的骨髓肿瘤细胞。在84例可评估患者中，有82例在疾病进展时可检测到可溶性BCMA。
安全性
Ide-cel组250例患者中有248例（99%）报告了不良事件，标准方案组126例患者中有123例（98%）报告了不良事件，两组3级或4级不良事件的发生率分别为93%（233例）和75%（94例），5级不良事件发生率分别为在14%（36例）和6%（8例）（表2）。
表2. 治疗人群中的不良事件和安全性人群中的CRS和NT事件
最常见的血液学不良事件是中性粒细胞减少症（Ide-cel组78% vs 标准方案组44%）、贫血（66% vs 36%）和血小板减少症（54% vs 29%）。在Ide-cel组中，出现持续超过1个月的3级或4级血小板减少症或中性粒细胞减少症的患者中，血小板减少症后的中位恢复时间为1.9个月（95% CI，1.5~2.1），中性粒细胞减少症后的中位恢复时间为1.7个月（95% CI，1.5~1.9）。
感染发生率，Ide-cel组58% vs 标准方案组54%；3级或4级感染发生率分别为24% vs 18%（表3）。最常见的感染是上呼吸道感染（Ide-cel组12% vs 标准方案组7%）和肺炎（10% vs 7%）。在Ide-cel组中，146例患者中有120例（82%）在输注期间或之后发生了感染。
Ide-cel组有130例患者（52%）和标准方案组有48例患者（38%）发生了严重不良事件。Ide-cel组225例患者中有6例（3%）发生5级治疗相关不良事件，标准方案组126例患者中有1例（1%）发生5级治疗相关不良事件。这些事件中最常见的是败血症，两组的发生率分别为2%（5例）和1%（1例）。Ide-cel组和标准方案组的第二原发癌发生率相似（分别为6%和4%）。
接受Ide-cel治疗的225例患者中有197（88%）例出现CRS，且大多为1级或2级（83%）。共有11例患者（5%）发生了≥3级CRS；9例患者（4%）为3级或4级CRS，2例患者（1%）为5级CRS（表2）。首次出现CRS的中位时间为1天（1~14天），中位持续时间为3.5天（1~51天）。
Ide-cel组的225例患者中有34例（15%）发生了经研究者确认的NT，且大多为1级或2级（12%）。共有7例患者（3%）出现了≥3级NT（表2）。首次出现NT的中位时间为3天（1~317天），中位持续时间为2天（1~37天）
在意向性治疗人群中，109例患者（28%）在试验期间死亡：Ide-cel组75例（30%），标准方案组34例（26%）。死亡最常见的原因是疾病进展[Ide-cel组44例患者（17%）者死亡，标准方案组23例患者（17%）死亡]。两组的感染性疾病死亡率相似[Ide-cel组12例（5%），标准方案组6例（5%）]。
研究讨论
虽然有多种治疗方案，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体，但在一线治疗和首次复发患者中越来越多地使用基于达雷妥尤单抗的三联疗法和四联疗法组合，限制了患者在第二次复发及以后的治疗选择。在这种难治性疾病患者人群中，Ide-cel治疗的PFS明显长于标准方案，疾病进展或死亡风险降低了51%。此外，与标准方案组相比，使用Ide-cel治疗可使达到缓解的患者比例明显增加，而且缓解更深。考虑到65%的患者在确诊后很短的时间内（4年）发生三类难治性疾病，以及既往末次治疗的至复发时间仅有7个月。因此，Ide-cel的疗效可以说是惊人的。
在这项试验中，标准方案组的中位PFS为4.4个月，这一发现与真实世界中后线治疗的数据一致。最近一项真实世界研究的分析显示，自诊断以来，在中位数不超过4年的时间内既往接受过5种治疗方案的患者的中位PFS仅为3.7个月。此外，观察性LocoMMotion研究纳入了三类暴露的R/R MM患者，其中74%的患者患有三类难治性疾病，该研究结果显示，接受特定标准方案和中位四种疗法治疗的患者，生存率很低（中位PFS，4.6个月；中位OS，12.4个月）。这些观察结果反映了在三类暴露的R/R MM中缺乏既定的治疗标准，这种情况进一步强调了对新疗法的迫切需求。
在对免疫调节剂和达雷妥尤单抗难治的患者中，中位PFS约为9个月，而且发现联合治疗有可能克服对单个药物的难治性，这都支持使用基于达雷妥尤单抗的联合治疗方案。而随着新疗法的出现，包括最近和即将批准的BCMA靶向双特异性抗体，治疗顺序将是一个重要的考虑因素。
在这项试验中，大多数接受Ide-cel治疗的患者出现了1级CRS，并在5天内消退，仅5%的患者报告了≥3级CRS。KarMMa-3试验中报告的高级别NT（3级）的发生率（3%）与KarMMa和CRB-401试验中的观察结果一致。
Ide-cel组的血液学毒性发生率高于标准方案。虽然在Ide-cel组中，中性粒细胞减少比在标准方案组中更常见，但感染的发生率并不比标准方案组高。总体而言，在KarMMa-3试验中应用Ide-cel治疗所观察到的不良事件的发生率、类型和严重程度分布与既往的研究一致，没有发现新的安全性信号。
研究者在本试验中对标准方案的选择反映了可用的治疗方案，并符合试验设计建议，但这种情况可能会在标准方案组中引起治疗异质性。
最后，Ide-cel耐药的机制仍有待阐明。与CD19导向的CAR-T细胞治疗急性淋巴细胞白血病（其中抗原丢失相对常见）相比，KarMMa试验中仅3%的患者报告了BCMA抗原丢失。与既往的数据一致，KarMMa-3试验的初步研究结果显示，在经Ide-cel治疗的骨髓瘤进展患者中获得的肿瘤细胞[6个样本中的6个（100%）]和可溶性BCMA[84个样本中的82个（98%）]中存在BCMA表达，这一发现有利于评估潜在的耐药机制。此外，可能需要探索新的联合治疗方法，以延长单独治疗所观察到的疾病控制的持久性。
研究结论
KarMMa-3试验是一项Ⅲ期随机对照临床试验，旨在直接对比评估CAR-T细胞疗法与标准方案在三类暴露的R/R MM中的疗效和安全性。该研究中，Ide-cel治疗的PFS明显长于标准治疗方案，且缓解更深。值得注意的是，Ide-cel的单次输注便能带来治疗获益，而标准疗法需要持续治疗。Ide-cel的安全性与之前研究中观察到的结果一致。此外，Ide-cel治疗在多个患者亚组中均观察到了PFS延长和缓解改善。总之，这些发现为Ide-cel在三类暴露的R/R MM患者中的应用提供了潜在的支持。
P. Rodriguez‑Otero, S. Ailawadhi, B. Arnulf, et al; Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma; The New England Journal of Medicine;DOI: 10.1056/NEJMoa2213614
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