首页 > 文章详情

【盘点精要】回顾与展望，2022年度皮肤肿瘤药物治疗盘点

2023年02月08日

来源：肿瘤资讯

2023年2月6日，由北京科创医学发展基金会主办的“2022年度皮肤肿瘤药物治疗盘点”成功召开。会议邀请了国内皮肤肿瘤领域知名专家回顾总结2022年国外皮肤黑色素瘤、国内肢端/黏膜黑色素瘤、皮肤肿瘤年度进展，系统梳理黑色素瘤细胞免疫治疗、I期新药研究前沿动态，并针对热点话题展开深入交流和探讨，共话未来发展方向。【肿瘤资讯】特此整理本次会议精粹，以飨读者。

大会主席由北京大学肿瘤医院斯璐教授担任，在开场致辞中斯璐教授表示，皮肤肿瘤是一种危害人民生命健康的疾病，黑色素瘤是其中恶性程度最高的一种，近年来针对黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌（SCC）、基底细胞癌、Merkel细胞癌（MCC）等，涌现出较多有前景的治疗方法。本次会议将全面盘点2022皮肤肿瘤药物治疗进展，期待与会者有所收获。

Session1：皮肤肿瘤年度回顾

在四川大学华西医院姜愚教授的主持下，连斌教授、陈誉教授和粟娟教授作为讲者分别介绍了2022黑色素瘤国内研究进展（肢端/黏膜分期）、黑色素瘤国外研究进展和皮肤肿瘤研究进展。朱琰琰教授、李承旭教授、孙扬教授和王天笑教授作为讨论嘉宾，就专题分享内容中的热点话题，分享观点。

2022黑色素瘤国内研究进展（肢端/黏膜分期）

讲者：北京大学肿瘤医院连斌教授

1. 国内多中心研究发现，不同原发部位黏膜黑色素瘤的自然病程、转移模式和总生存相似，不同部位的黏膜黑色素瘤可视为同一疾病，需要建立黏膜黑色素瘤分期系统。
2. 纳入更多黏膜黑色素瘤中国人群的数据发现，不同解剖部位来源的黏膜黑色素瘤患者的总生存期（OS）无显著差异，厚度、溃疡并不能预测黏膜黑色素瘤的生存，浸润深度、转移部位、乳酸脱氢酶（LDH）水平与OS显著相关，淋巴结1个或≥2个患者的OS存在显著差异。基于以上预后因素，提出黏膜黑色素瘤TNM分期系统。
3. 不同原发部位的肢端黑色素瘤具有较大异质性，原发于足底的黑色素瘤预后最差，因此临床研究设计应考虑原发部位来源的影响，足底黑色素瘤治疗应更积极。
4. 国内开展的研究显示，溃疡仅在T1肢端黑色素瘤患者中有预测价值。厚度、溃疡在肢端黑色素瘤分期中的作用有待考证。

盘点2022年国外黑色素瘤治疗关键进展

讲者：福建省肿瘤医院陈誉教授

1. RELATIVITY-047研究更新数据显示，纳武利尤单抗+relatlimab联合治疗晚期黑色素瘤可提高PFS、OS、ORR，且总体安全性可控。亚组分析显示，无论LDH表达、BRAF突变情况如何，联合治疗组的PFS、OS获益均优于纳武利尤单抗单药治疗组。
2. II期SECOMBIT研究更新数据显示，B组（双免序贯双靶）和C组（三明治疗法）具有更好的获益趋势。亚组分析中，B组和C组中LDH升高或有≥3个转移部位的患者显示出更好的获益趋势。在初步生物标志物分析中，本研究观察到高TMB、JAK突变和IFN-γ细胞因子与生存期可能相关。
3. Amber 1c/1e研究为TIM-3单抗（Cobolimab）联合PD-1单抗（Dostarlimab）治疗晚期黑色素瘤的I期研究，该联合方案显示出初步临床活性，ORR 42.9%。
4. Naporafenib联合ERK、MEK、CDK4/6抑制剂治疗NRAS突变黑色素瘤，TRAE发生率相似，最常见TRAE为皮肤毒性，多为1-2级，联合治疗总体ORR 21%。
5. SWOG S1801研究达到主要终点，帕博利珠单抗新辅助治疗对比辅助治疗可切除的III-IV期黑色素瘤，无事件生存率（EFS）显著提高，新辅助治疗组的病理完全缓解率（pCR）率21%。NeoPeLe为帕博利珠单抗联合仑伐替尼新辅助治疗可切除Ⅲ期黑色素瘤的II期试验，大多数（75%）患者达到病理学缓解。
6. 新辅助T-VEC+手术对比手术治疗黑色素瘤，5年无病生存率（DFS）、EFS、OS均改善，这为开展更多溶瘤病毒新辅助治疗研究提供了支持。

2022皮肤肿瘤研究进展

讲者：中南大学湘雅医院粟娟教授

1. 皮肤肿瘤目前存在防控无重点、诊断难覆盖、分型不精准、治疗待优化等问题亟待解决。
2. 哈佛大学与中南大学湘雅医院陈翔团队合作的研究揭示，中国肢端黑色素瘤突变率远低于欧美（BRAF突变10%左右），22q11.21的扩增与免疫相关基因表达呈负相关。天津医科大学研究团队开展的研究发现肢端黑色素瘤（AM）和皮肤黑色素瘤（CM）患者的表达特征为TGF-B信号传导，I型干扰素，Wnt信号传导，细胞周期和胆固醇外排信号的表达特征。这有助于更深入地了解与AM相关的机制，并为AM患者的免疫疗法开发更有效的治疗靶点和生物标志物。西京医院研究团队开展的研究发现BRAF、NRAS和KIT是肢端黑色素瘤中显著突变基因。
3. 北京大学肿瘤医院郭军教授团队研究发现，PD-1单抗的临床获益和不良反应的种族差异表现在特定黑色素瘤亚型中，东亚、西班牙裔和非洲非肢端皮肤和原发病灶不明的黑色素瘤患者的临床获益比既往认知更差。北京大学肿瘤医院斯璐教授团队发现，溃疡是肢端黑色素瘤（AM）患者的独立阴性预后因素，但其影响因Breslow厚度和临床分期而异，对薄型（≤1mm）AM患者的预后有显著影响，但在中/厚AM或Ⅲ期AM中，溃疡与生存期之间无关联。
4. 特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤3年生存数据更新，ORR 48.3%，mOS 20.7个月，1年、2年、3年的OS率分别为62.1%、44.8%、31.0%，mPFS 7.5个月，mDoR 13.4个月，安全性可控。
5. Cemiplimab新辅助治疗皮肤鳞状细胞癌的II期研究显示，pCR率51%，免疫治疗相关不良反应发生率较高（87%）。PD-1抑制剂用于治疗晚期SCC的研究提示，ORR 46.1%，耐受性良好，基于该研究数据，对无法通过手术或放疗治愈局部晚期SCC或者转移性SCC推荐系统使用PD-1抑制剂。国外回顾性研究发现，高T期SCC扩大切除术后辅助放疗可使局部复发风险减半。
6. 2022皮肤基底细胞癌研究热点主要聚焦于单细胞测序等新型测序手段的运用、肿瘤发生的机制等。
7. 临床资源建设、多组学分析、分子机制研究和临床转化研究是皮肤肿瘤未来的探索方向。

Session2：皮肤肿瘤未来展望

在北京大学肿瘤医院连斌教授的主持下，毛丽丽教授、刘欣教授作为讲者介绍了2022细胞免疫治疗新进程和盘点了I期新药研究进展。王锋教授、兰世杰教授、单秀教授和毛光华教授作为讨论嘉宾，针对多个热点话题，进行了深入交流。

2022黑色素瘤细胞免疫治疗进展

讲者：北京大学肿瘤医院毛丽丽教授

1. 细胞免疫治疗在黑色素瘤中仍在持续探索，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、双特异性T细胞结合抗体已崭露头角，CAR-T，TCR-T仍需加强探索。
2. 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）Lifileucel（LN-144）二线治疗晚期黑色素瘤的研究数据更新，队列2和队列4的总体ORR达31.4%，在大多数患者中观察到肿瘤退缩，mOS 13.9个月，OS有待进一步突破。法国开展的TIL对比伊匹木单抗二线治疗晚期黑色素瘤的随机对照III期研究显示，mPFS显著改善，ORR明显更优（49% vs 21%），TIL有望成为晚期黑色素瘤新的治疗选择。
3. 双特异性T细胞结合抗体Tebentafusp一线治疗转移性葡萄膜黑色素瘤，ORR虽不高，但OS获益。IMC-F106C I期临床试验总体安全性良好，显示出初步抗肿瘤活性。
4. 中西方黑色素瘤在HLA、抗原表达、TMB方面存在差异，为药物研发和治疗带来了挑战。

2022 I期新药盘点

讲者：复旦大学附属肿瘤医院刘欣教授

1. 靶抗原的异质性强，难以找到共享的肿瘤特异性抗原靶点是ADC治疗皮肤肿瘤的难点之一。可靶向BRAF V600E、BRAF野生型和CRAF的泛RAF抑制剂belvarafenib，在I期剂量递增研究中对NRAS突变黑色素瘤显示出抗肿瘤活性，ORR为44%。在一项Ib期研究中，联合cobimetinib，ORR为38.5%，mPFS为7.3个月。RAF抑制剂联合ERK、MEK、CDK4/6抑制剂治疗NRAS突变黑色素瘤，ORR 21%、DCR 61%。
2. 中国开展的一项I期试验评估了Palbociclib对CDKN2A通路改变的肢端慢性黑色素瘤患者的疗效。15例患者的ORR为20%，其中1例在palbociclib单药治疗时达到PR。CDK4/6抑制剂与其他靶向治疗的联合试验正在进行。
3. Ripretinib治疗kit突变晚期黑色素瘤患者的I期研究显示，ORR 23%，mDoR 9.1个月，mPFS 7.3个月。
4. 抗CD25 ADC药物目前正处于Ib期研究阶段，在包括黑色素瘤在内的晚期实体瘤的临床试验初步数据中显示出前景。Samrotamab vedotin (ABBV-085)，靶向LRRC15-MMAE ADC在SCC异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性，完成了I期临床试验。lorvotuzumab mertansine (LM，IMGN901)，靶向CD56 ADC，在包括MCC在内肿瘤的l期研究中，50%的MCC患者获得肿瘤缓解。
5. 免疫治疗方面，TIM-3单抗Cobolimab联合Dostarlimab治疗晚期黑色素瘤，ORR 42.9%。6MHP疫苗含有6种黑色素瘤相关肽，可刺激辅助性T细胞，6MHP疫苗联合PD-1抑制剂治疗22例黑色素瘤患者的I/II期试验显示，ORR 23%。IDO/PD-L1免疫调节疫苗联合纳武利尤单抗治疗转移性黑色素瘤的I/II期试验显示，ORR 80%，CR率 43%。SD-101 (TLR9激动剂)＋帕博利珠单抗治疗抗PD-1/L1耐药或难治晚期黑色素瘤的ORR为21.4%，DCR为38.0%。
6. V937溶瘤病毒联合伊匹木单抗的I期研究显示，50例黑色素瘤患者的ORR为30%。OrienX010治疗晚期黑色素瘤的Ib期研究显示，发热和注射部位反应是最常见的不良事件，ORR 19.2%，DCR 53.8%。mDoR 6.0个月，mPFS 2.9个月，mOS 19.2个月。I/II期试验显示，头颈部皮肤鳞癌和其他肿瘤患者接受RP1（改良的HSV1）单药或联合纳武利尤单抗治疗，CR率接近50%。