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【NEJM】Efanesoctocog Alfa预防治疗重型血友病A患者疗效如何？3期研究给出答案！

2023年02月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

定期预防治疗以预防自发性出血及关节损伤是重型血友病A的标准治疗方法。目前可用的VIII因子（FVIII）疗法需要频繁给药，给血友病患者及护理人员带来了巨大的治疗负担。Efanesoctocog alfa通过克服von Willebrand因子所施加的半衰期上限，提供高持续的FVIII活性。但尚不清楚Efanesoctocog alfa预防和治疗既往经治的重型血友病A患者出血发作的疗效、安全性和药代动力学。
近期，New England Journal of Medicine杂志发表的一项3期研究探索了Efanesoctocog Alfa预防治疗重型血友病A患者，结果显示，Efanesoctocog alfa对于出血的预防优于既往研究，并改善身体健康、疼痛和关节健康。同期综述肯定了本研究的重要意义：在众多血友病治疗改革方案中，Efanesoctocog alfa脱颖而出，成为赢家——重大的治疗进步，每周输注一次即可达到高度保护FVIII水平。

研究设计

该研究为一项3期研究，纳入≥12岁的重型血友病A患者。A组患者接受Efanesoctocog alfa，50 IU / kg，每周一次的预防治疗，持续52周。B组患者按需接受Efanesoctocog alfa治疗26周，序贯每周一次的Efanesoctocog alfa预防治疗，持续26周。

主要终点为A组的平均年化出血率；关键次要终点为A组预防治疗期间的年化出血率vs研究前FVIII预防治疗期间的年化出血率比较。其他终点包括出血发作的治疗方案、安全性、药代动力学、身体健康 / 疼痛和关节健康的改变。

研究结果

临床疗效

A组中，中位年化出血率为0.00（四分位数范围为0.00~1.04），估计的平均年化出血率为0.71（95% CI：0.52~0.97)。干预被认为是有效的（即单侧97.5% CI的上限 ≤ 6）。此外，经医生评估，所有患者都对Efanesoctocog alfa有极好或有效的应答。在A组中，疗效期间有可评估数据的患者中，65%的患者为0次出血，93%的患者为0 - 2次出血。A组的107/133例（80%）患者和B组的22/26例（85%）患者在预防治疗期间未发生自发性出血（表1）。

A组中，患者从研究前的FVIII标准预防治疗转换为Efanesoctocog alfa预防治疗，平均年化出血率从2.96降低至0.69，降低了77%（关键次要终点），该结果显示出优于研究前预防治疗（年化出血率比，0.23；95% CI：0.13 ~ 0.42；P < 0.001）（表1）。

表1. 年化出血率

每周一次的Efanesoctocog alfa预防治疗（50 IU / kg）可在给药后约4天内使平均FVIII活性超过40 IU / 分升，第7天达到15 IU /分升（图1）。

图1.随时间改变的FVIII活性及PK变量

身体健康评分、疼痛和关节健康

对于纳入A组的研究前接受标准FVIII预防治疗的患者，每周使用Efanesoctocog alfa预防治疗可使第52周的Haem-A-QoL身体健康评分（P<0.001）和PROMIS疼痛强度评分（P=0.03）较基线有显著改善（表2）。

表2. 患者报告的身体健康评分和疼痛强度（A组）

安全性和免疫原性

未检测到FVIII抑制剂的形成（总发病率，0%；95% CI： 0.0~2.3)，未报道严重过敏反应、过敏性反应或血管血栓事件发生。在接受至少一次Efanesoctocog alfa治疗的159例患者中，123例（77%）患者在治疗期间发生或恶化了≥1个不良事件（AE），其中15例（9%）患者发生了≥1例严重不良事件（SAE）。

总体上（> 5%患者报告）最常见的AE是头痛（32例，20%）、关节痛（26例，16%）、跌倒（10例，6%）和背痛（9例，6%）。B组的1例患者有转移性胰腺癌（致命），研究者评估为与Efanesoctocog alfa治疗无关。2例患者因AE导致Efanesoctocog alfa停药：1例有HIV感染史的患者CD4淋巴细胞计数下降，1例在研究期间接受另一种FVIII产品（禁用）治疗的患者合并胫骨-腓骨骨折。

研究结论

在重型血友病A患者中，相比研究前的预防治疗，每周一次的Efananesoctocog alfa提供更优的出血预防，正常到接近正常的FVIII活性，并改善身体健康、疼痛和关节健康。

社论

先天性血友病A是一种罕见的出血疾病，由编码FVIII的基因突变引起，导致FVIII活性的不足。重型血友病（FVIII活性水平<1%）的特征是儿童期开始关节反复出血，并具有致命出血的主要风险。有效保护关节健康的唯一方法是几乎完全预防关节出血。注射FVIII（每周3次）被广泛接受为一种兼顾成本和便捷的减少出血方法。然而，随着时间的推移，简单地将最低水平维持在1% ~2%以上并不能消除所有的关节出血和随之而来的关节疾病，相关研究表明，只有基线FVIII水平高于12%时，儿童的关节出血概率才接近于0。

使用目前可用的FVIII产品，在可接受的预防用药时间表上使FVIII水平达到12%以上是不可能的。尽管近期推出了“延长半衰期”的FVIII产品，但这种延长受限于血管性血友病因子（VWF）自然半衰期，这主要由于FVIII在循环过程中通过与VWF结合来实现稳定。这种“天花板”效应将FVIII的半衰期延长限制在大约18小时。虽然“延长半衰期”的FVIII产品可以通过较少的注射（通常是每周两次）实现合理的预防治疗，并且如果更频繁地注射，也可能会使延长半衰期”的FVIII产品的低谷水平高于标准半衰期FVIII，但它们仍然无法实现持续高于12%的低谷水平。

Efanesoctocog alfa是第一个重组FVIII产品，旨在克服半衰期“天花板”。它具有一种独特的结构，通过附着部分VWF分子（D'D3结构域）来稳定循环，这可以解耦因子VIII与VWF的自然结合。此外，它被融合到一个二聚物Fc结构域以及两个亲水性多肽，通过空间位阻屏蔽将半衰期延长至约47小时。von Drygalski等人在近期报道的3期研究结果显示，每周接受一次Efanesoctocog alfa预防治疗患者的FVIII平均最低水平为15%，年平均出血率为0。

相对于当前可用的FVIII模拟疗法和仍在临床试验中评估的止血再平衡疗法，Efanesoctocog alfa的一个主要优势是：Efanesoctocog alfa作为FVIII替代品的价值——可用于治疗急性出血，并可通过标准实验室测定，以便在需要时进行监测及剂量调整。此外，每周给予一次Efanesoctocog alfa时，接近正常的FVIII水平可持续约4天。尽管FVIII基因治疗试验显示FVIII的产生时间延长，但迄今为止的结果表明，大多数患者的FVIII产生在几年内逐渐下降到与每周Efanesoctocog alfa所见的低谷水平相似的水平。Efanesoctocog alfa在众多血友病治疗的革命性方案中脱颖而出，并成为赢家——一项重大的治疗进展，通过每周一次输注达到高度保护FVIII水平。

参考文献

1. Annette von Drygalski, et al. Efanesoctocog Alfa Prophylaxis for Patients with Severe Hemophilia A. N Engl J Med. 2023 Jan 26;388(4):310-318
2. Cindy Leissinger, et al. Another Victory for Patients with Hemophilia. N Engl J Med. 2023 Jan 26;388(4):372-373.

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna