头颈肿瘤是一类发生于头颈部的肿瘤，包括鼻、咽、喉、口腔、食管等多个部位，头颈肿瘤发生的区域较为复杂，解剖部位深，通常难以开展常规手术或术后修复重建难度较高，患者生存质量差，对头颈肿瘤的诊疗一直是临床实践中的难点之一。2022年12月10日，由东方临床肿瘤研究中心（ECCO）主办，CSCO头颈肿瘤专家委员会协办的“2022 CSCO东方头颈肿瘤高峰论坛暨CSCO头颈肿瘤专家委员会年会”回顾总结了2022年度头颈肿瘤领域的前沿进展，包括对下咽癌的综合治疗、HPV相关口咽癌的治疗、放疗及免疫治疗在头颈肿瘤中的应用等热点内容。【肿瘤资讯】特别整理了本次会议精华内容，以飨读者。
盘点精要
分享者：复旦大学附属眼耳鼻喉医院 陶磊教授
下咽癌是头颈部肿瘤中较为少见的一类肿瘤，下咽癌的治疗中外科手术、放疗与化疗是最主要的三把利刃，近些年来靶向治疗与免疫治疗也取得了进展；
对于晚期下咽癌，多手段的综合治疗是提高疗效与生存率的关键；
对于有保喉要求的患者，目前更多采取诱导化疗进行局部降期，但不能为保留喉功能而以牺牲肿瘤安全切缘为代价。保喉原则为是否能保留环杓单位，对于梨状窝外侧壁癌、梨状窝内侧壁癌、下咽后壁癌及环后区癌，喉功能保全手术的开展倾向不同；
下咽癌手术后需依据患者全身及颈部局部情况及术腔缺损决定修复手段；
单中心2003-2007年与2010-2014年两个五年间共416例数据对比显示，后五年中，该中心局晚期患者整体生存情况好转，早期患者生存情况接近但保喉率显著提高，这与术前新辅助治疗应用率的提高相关，而术后辅助放化疗的应用增多是导致预后改善的因素之一；
靶向治疗、免疫治疗逐渐向局晚期下咽癌中前移扩展，将在临床研究中作进一步探索。
分享者：四川大学华西医院 刘磊教授
HPV感染是导致口咽癌发病的重要原因，且在近些年来呈上升趋势，有14种高危型HPV可能导致口咽癌，其中HPV-16型占到85%以上；
HPV+口咽癌的治疗通常与HPV-口咽癌类似，长期预后良好，但原则上应注意避免不必要的强化治疗；
去强化治疗策略：
1、西妥昔单抗替代顺铂：在RTOG 106研究、De-ESCALaTE HPV研究与TROG 12.01研究等多项研究中，西妥昔单抗替代顺铂化疗，OS与PFS更差，LRR率更高，该治疗策略似乎不可行；
2、放疗减量或去同步化疗：RTOG 9501研究明确了头颈癌患者术后辅助放疗的标准，而HPV阳性口咽癌患者对放化疗更敏感，生存及预后更好，在术后辅助治疗或根治性治疗中是否可以豁免或减低放疗剂量、降低治疗强度还需更进一步探索；
3、放疗减量：II期研究ECOG3311研究支持在中危患者中使用手术联合去强化辅助放疗，但仍需III期研究验证；MC1273研究则存在患者人群高选、单臂、证据级别不够等问题需谨慎看待；
4、去同步化疗：NRG Oncology HN002研究提示单纯减量放疗组较减量放疗+顺铂同步化疗组有相似的PFS、OS、DM，但复发率跟高，不过该研究未与标准放疗剂量进行对比；
5、新辅助化疗后放疗减量：多项小样本研究提示其具有较好前景，但仍缺乏与标准剂量的对照，现有研究证据级别不足，临床价值有限；
6、基于微创手术的减量策略：需仔细评估微创手术的潜在风险、益处及辅助治疗的必要性等，且必须保证切缘阴性和高质量颈部清扫，对外科医生和医院有较高要求；
免疫治疗进展：
1、CIAO研究（NCT03144778）显示HPV+头颈癌患者较HPV-患者对ICIs治疗有更高的客观应答率；
2、NCT03247712研究显示新辅助SBRT+纳武利尤单抗是安全的，且在HPV+和HPV-头颈癌中mPR率较高；
3、Checkmate-141、Keynote-012及Keynote-055研究显示，HPV+头颈癌患者相较HPV-患者对ICIs的疗效更佳；
4、NCT03162224、NCT02426892及NCT03260023研究显示，HPV疫苗在HPV+头颈癌中的疗效似乎优于ICIs治疗
5、过继细胞疗法、新型抗体和融合蛋白构建体疗法有望为HPV+头颈癌的治疗带来全新选择。
分享者：复旦大学附属肿瘤医院 许婷婷教授
肿瘤细胞产生放射抵抗的主要机理可能是由于肿瘤干细胞的存在、乏氧微环境、信号通路异常等，提高放疗敏感性的方法包括抑制细胞内硫醇和其他内源性放射保护物质、通过细胞毒或靶向药物放疗增敏、抑制DNA损伤修复、抑制抗凋亡蛋白、改善乏氧微环境等；
口服抑制凋亡蛋白抑制剂Debio 1143在临床研究中联合高剂量放疗可将18个月肿瘤局部控制率由33%提升至54%，五年生存率达到53%，接近对照组的两倍，其III期拓展研究已经在开展中。
以高压氧、混合氧、ARCON、硝基咪唑类药物、替拉扎明等改善乏氧的研究目前未有更多积极进展；
PARP抑制剂奥拉帕利在临床前研究取得了不错的结果，但在临床研究中还未取得结果；
IMRT激活NBTXR3在I期临床研究中体现出给药浓度与肿瘤退缩程度的量效关系，基于此目前III期研究正在进行中；
放化疗相关的口腔黏膜炎较为常见，头颈部放疗中超过90%，对于黏膜炎的修复，临床上会采用生长因子和细胞因子、漱口水或口腔凝胶等进行预防、治疗；
表观遗传调节剂RRx-001在II期研究中体现出优于对照组的粘膜保护效果，显著缩短严重黏膜炎时间，预计后期将开展III期研究；
纳米技术在放疗增敏和黏膜防护中都具有应用前景，但要应用于临床还具有较长的路要走。
分享者：华中科技大学同济医学院附属同济医院 龙国贤教授
放疗与免疫检查点抑制剂的协同作用可以以多种机制提高疗效：放疗可以引起肿瘤细胞免疫表型的改变；放疗可增强肿瘤抗原的交叉呈递，激活T细胞；放疗联合免疫治疗可协同提高免疫反应。
在头颈部肿瘤的局晚期、寡转移及复发转移不同阶段，放疗与免疫的联合都有不同的作用。
JAVELIN H&N 100研究中，对于局晚期患者在同步放化疗基础上增加ICIs未能延长PFS、OS，因缺乏疗效而提前终止；
PembroRad研究中，帕博利珠单抗联合放疗对比西妥昔单抗联合放疗并未能带来显著疗效提高；
GORTEC 2017-01/REACH研究中，对于局晚期头颈癌患者，在不耐受顺铂的人群中，西妥昔单抗+放疗的基础上增加免疫治疗虽然延长了PFS，但未能达到统计学差异，可以降低远处转移发生率但未能转化为OS获益，而在顺铂可耐受人群中，同步放化疗疗效更优；
Keynote-412研究也未能达到临床终点，虽然获得EFS获益但未达统计学差异；
在放免结合的探索中仍存在很多困境，例如放疗可能对免疫存在抑制作用、放疗的剂量分割、靶区划分、用药选择与顺序等，仍需要进行更多全新放疗免疫联合模式的探索。
分享者：上海交通大学医学院附属第九人民医院 蒋雯教授
研究分析显示，口腔癌患者是否得到合适的手术治疗以及合适的术后辅助治疗是决定预后的重要因素，关于口腔患者术后治疗方案的选择也是讨论的热点；
EORTC22931和RTOG9501两项研究都指出，对于术后高危患者增加高剂量顺铂同期化疗可延长生存，在DFS和LRC上两项研究皆可获益，NCCN指南也仅对高危型患者推荐高剂量顺铂同期化疗；
对于不耐受顺铂的患者，近年来的临床探索如RTOG0234则指出西妥昔单抗+多西他赛的组合具有较大的潜力取代顺铂，以此延伸出的RTOC0236研究探索了具体的联合方案选择，目前仍在入组中；
1、今年ASCO上报告了一项多西他赛单药代替顺铂作为放疗增敏剂的临床研究，同样取得了积极的结果，特别是在根治性放疗组取得更多优势，提示了该模式的应用潜力。
2、一项单中心多西他赛用于口腔癌术后同期放化疗的II期研究显示，具有中高危因素的口腔癌患者接受该方案可获得较好的DFS与OS，后期III期研究中，多西他赛对比顺铂初步未观察到生存差异，仍在观察中。
免疫联合术后放疗：Keynote-689研究、ADRISK研究、NIVOPOSTOP研究等正在入组中。
顺铂用药周期选择：三周顺铂方案对比单周顺铂方案在印度与日本的两项临床研究中取得了相反的结果，差异可能与用药剂量与入组患者差异有关。
放疗分割方式相关进展：HYPORT、STEREO POSTOP GEOTEC2017-03等研究值得思考。
分享者：华中科技大学同济医学院附属协和医院 吴边教授
多数头颈部鳞癌患者初诊时已经处于局部晚期，其治疗思路分为手术与根治性同步放化疗两种。
对于头颈部鳞癌手术前的新辅助治疗目前尚存在争议，在Meta分析中未能改善患者总生存。
新辅助免疫治疗可以导致更广泛的T细胞应答，化疗可以与免疫治疗协同作用，促进肿瘤抗原释放，激活免疫细胞浸润，加强后续PD-1单抗的疗效；
头颈部新辅助免疫治疗临床研究回顾：
1、NCT02296684研究：帕博利珠单抗用于头颈部鳞癌的新辅助+辅助治疗研究，中位随访24.4个月时，中危组达到终点，1年DFS改善28%，高危组1年DFS 68%（历史数据65%）未见明显提高；
2、Checkmate 358研究新辅助队列：纳武利尤单抗新辅助治疗，治疗开始后36个月时，HPV+和HPV-队列的OS率分别为100%和63.5%，中位OS分别为未达到与49.8个月，目前仍在随访中；
3、NCT02919683研究及IMCISION研究：纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗新辅助治疗局晚期口腔癌，双药具有较好的缓解率，IMCISION研究中MPR率分别为35%与17%，安全性可控；
4、NIRT研究提示纳武利尤单抗+SBRT新辅助治疗，总体mPR率达到86%，pCR率达67%，临床-病理降期 90%；
5、NCT04393506研究：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼新辅助治疗可切除局晚期口腔癌，mPR率达到40%，其中1例pCR，5例CPS＞10患者均达到mPR；
6、NeoTGP01研究：特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗，pCR率 16.7%，mPR率 27.8%；
7、ChiCRTR1900025303研究：卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除局晚期头颈部鳞癌，总计入组30例患者，29例达到PR，1例SD，ORR达96.7%，27例患者成功接收手术，其中10例达到pCR，20例达到mPR，RO切除率未92.6%，所有的患者都出现了TRAE，主要为脱发（100%）、神经毒性（43.3%）、疲劳（30%）等，整体可控。截止2022年2月，中位随访16.1个月时，1年无进展生存率95.8%，27例患者仍持续缓解中。
8、其他多项III期临床研究在研中，期待其临床获益在后续研究中得到证实。
未来治疗时机和周期的判断、治疗方式和疗程的选择、更精准的疗效评价标准和生物标志物的选择都有待进一步探索。
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