目前免疫疗法已经成为多种恶性肿瘤的主要治疗手段之一。乳腺癌一直被归类为“免疫惰性”肿瘤类型，免疫疗法在乳腺癌中的应用进展也相对较为缓慢。近日，Cancer Discovery（IF = 38.27）杂志发表综述文章1，详细总结了不同分子/组织学亚型乳腺肿瘤细胞与免疫系统之间复杂相互作用的最新进展，如癌细胞固有因素（如免疫原性、肿瘤突变负荷、PD-L1表达、代谢重编程等）、外在因素（如免疫浸润特征与功能）、肿瘤免疫微环境（TIME）间的差异，为未来乳腺癌免疫治疗的探索提供了重要见解。
参与TIME的外在因素
大量回顾性分析的结果表明，所有乳腺癌亚型均存在不同水平的先天性免疫细胞和适应性免疫细胞，且这些免疫细胞均参与了新辅助治疗/辅助治疗（包括免疫治疗及化疗）过程中的免疫应答。此外，在肿瘤的炎症反应过程中，几乎所有类型的免疫细胞均可被募集至TIME中。一般来说，不同类型乳腺癌其不同免疫细胞的浸润水平及浸润数量遵循相似的模式：TNBC＞HER2+乳腺癌＞Luminal B型乳腺癌＞Luminal A型乳腺癌。值得强调的是，Luminal A型乳腺癌通常免疫细胞浸润水平较低，但这部分患者通过内分泌治疗往往预后更好。
TNBC的TIME
在 TNBC 患者中，间质内肿瘤浸润淋巴细胞（sTIL）水平较高，与新辅助化疗反应的相关性最强。数据显示，sTILs浸润可提升10%无病生存期 (DFS) 和总生存期（OS）12。
与其他亚型相比，TNBC存在T细胞（包括CD8+、CD4+ 和Tregs）高度浸润。尽管如此，仅一小部分 TNBC对目前的 T 细胞靶向免疫治疗反应良好，相当一部分的TNBC似乎存在免疫抑制性的TIME，其特点是CD8+T细胞、Tregs和肿瘤相关成纤维细胞 (CAF)-S1功能失调。
HER2+肿瘤的TIME
HER2+乳腺癌TIME的免疫原性介于TNBC和HR+乳腺癌之间。而HER2蛋白本身作为一个独特的靶标，已被证明可被 T 细胞和 B 细胞识别，并用于免疫治疗干预。
有趣的是，HER2 靶向治疗依赖与免疫系统的相互作用来增强疗效。相关研究通过对 HER2 靶向单克隆抗体曲妥珠单抗治疗的一组HER2+肿瘤样本进行免疫基因标记分析，发现曲妥珠单抗治疗获益与免疫基因富集相关，表明 HER2 靶向抗体获益部分由免疫细胞介导13。
治疗性抗体体内临床疗效的主要机制：
抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)
ADCC是一种细胞介导的免疫反应，当特异性抗体结合到靶向细胞膜上以后，免疫细胞通过该反应诱导细胞死亡。在 HER2 过表达的肿瘤中，曲妥珠单抗或帕妥珠单抗与癌细胞表面的 HER2 受体结合，这种结合通过FcγR连接促进 NK 细胞募集，使 NK 细胞接近癌细胞并释放细胞毒性分子，从而引发靶细胞的死亡。
HER2 靶向抗体-药物偶联物 (ADC)
除 ADCC 外，结合了靶向药的精准和化疗药的高效的ADC药物显示出不错的疗效。临床前研究表明，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）可增强 T 细胞浸润，并将 TIME 转变为 T 细胞炎症表型14。德曲妥珠单抗 (T-DXd) 是近期研究的热点，研究发现在转移性乳腺癌中，T-DXd 的疗效优于T-DM115。
另外，最近的证据表明，基质细胞或许比肿瘤上皮成分能够更好的预测HER2靶向治疗的疗效16。现有的证据显示CAF-S4似乎是HER2+ TIME中最主要的 CAF 类型17，未来需要进一步研究探索CAF-S4在抗HER2治疗中的作用。
HR+肿瘤中的TIME
HR+ 乳腺癌包括两种不同的分子亚型（Luminal A和Luminal B）。原发性HR+肿瘤 TIME中的免疫浸润主要由CD8+和CD4+ T细胞及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）组成，而TILs的水平偏低，且HR+乳腺癌中TILs的预后作用存在争议。HR+ 肿瘤显示了M2 样TAMs的富集，而TAMs表达后TIME似乎处于免疫抑制状态。另外，空间多组学分析显示，在具有CAFs和TILs 空间混合特征TIME的患者中观察到较好的生存率，未来需进一步研究加以明确。
总体而言，乳腺癌三种主要分子亚型TIME特征差异显著，具体表现为：
HR+乳腺癌
总体TILs富集程度较低，且TILs在HR+乳腺癌中的预后作用仍存在一定争议；
T 细胞浸润减少且存在非活化的 CAF-S2 细胞；
TAMs增加倾向于免疫抑制；
HER2+ 乳腺癌
与HR+ 乳腺癌相比，HER2+ 乳腺癌的TILs比例偏高，且对患者的DFS和OS具有重要预后意义；
NK细胞和PD-L1阳性TAMs的浸润增加；
TNBC
与HR+ 和HER2+ 乳腺癌相比，TNBC中 TILs 水平最高；
同时存在三级淋巴结构（TLS）和PD-L1阳性TAMs；
同时存在免疫抑制性CAF-S1细胞和免疫刺激性CAF-S4细胞，这可能有助于平衡TIME中的调节性T细胞。
图3：主要乳腺癌亚型中独特的癌细胞-外源性，免疫细胞相关特征的比较
此外，与HR+乳腺癌相比，TNBC和HER2+乳腺癌还存在以下关键特征：TLS、免疫编辑水平升高，PD-L1阳性肿瘤相关TAMs数量增加，CAF-S1（主要发生在TNBC中）和CAF-S4细胞比例增加（TNBC和HER2+乳腺癌中均可观察到）。综述强调，尽管TILs水平可能对TIME具有相当重要的意义，但是截至目前为止，尚无任何3期研究证实TILs评分与接受免疫治疗的患者获益相关，换言之，定量的TILs评分可能并没有明显的免疫生物学意义，未来研究者或许应该更多的关注并探索TILs的功能状态以及细胞组成。
组织学特征对TIME的影响
乳腺癌主要有两种组织学亚型，浸润性导管癌（IDC）和浸润性小叶癌（ILC）。研究证据提示，这两种不同的组织学亚型也同样与TIME差异有关。与IDC患者相比，ILC患者通常确诊年龄更高、病灶更有可能为较大的多灶性肿瘤、晚期肿瘤复发的可能性更高。
总体而言，ILC与免疫系统具有更为明显的相互作用。尽管与IDC相比，ILC免疫细胞浸润水平可能更低，但HR+ ILC患者的临床预后可能会更好。综述指出，ILC晚期患者可能更适合接受免疫治疗。
图4：ER+浸润性小叶癌TIME特征
基于分子/组织学亚型的免疫相关研究的关键问题总结
• ICIs在乳腺癌亚型的治疗中是否具有前景？虽然在 TNBC 中观察到一些疗效，但能否通过联合治疗方案增强疗效？是否有ICIs联合方案能有效治疗HER2+和HR+ 亚型乳腺癌？
• 在(a)CD8+ T细胞、Tregs、髓源性抑制细胞(MDSCs)和(b)TAMs的频率和空间分布及其对 Th1和Th2 型CD4+ T细胞应答方面，影响促免疫与抗肿瘤免疫细胞功能之间平衡的overlap和不同亚型特异性因素是什么？
• 乳腺癌分子和组织学亚型中抗原呈递细胞的活化/功能状态如何？ 此为设计乳腺癌免疫治疗方案的关键，因为相当一部分乳腺肿瘤显示免疫细胞浸润较差或无浸润（TNBC也是如此）。
• 在HER2+和TNBC 等亚型中，我们能否利用CD4+ T细胞应答促进CD8+ T细胞或 B 细胞功能以增强免疫（通过TLSs）？
• 能否更好地识别各乳腺癌亚型的克隆特异性、肿瘤固有突变和通路，以抑制免疫逃逸，同时通过免疫靶向治疗增强免疫应答？
• 随着衰老会出现慢性炎症，“炎症”是如何促进“老化”TIME的形成?并且“老化”TIME是否会影响免疫靶向药物的疗效?
• 是否存在肿瘤和免疫细胞以外的亚型-特异性细胞亚群，可以靶向增强肿瘤微环境内免疫细胞的浸润，如CAFs？
• 在 ILC 中，能否利用 ER 靶向治疗和基质靶向治疗等综合解决方案来更好地预防晚期转移性疾病？
图5：基于分子/组织学亚型的免疫相关研究的关键问题总结
小 结
综述指出，未来针对乳腺癌免疫治疗的探索需结合不同亚型TIME的独特特征，通过更有效的免疫治疗药物、更合适的临床试验设计最终改善患者预后。值得关注的是，ICIs单药治疗可能疗效有限，多种共同靶向肿瘤/免疫细胞疗法的联合应用或能为进一步提高免疫治疗疗效带来可能。
目前乳腺癌免疫治疗的热门方向包括：传统的细胞毒化疗药+ICIs、放疗+ICIs、过继细胞疗法、靶向免疫抑制反应、靶向CAFs疗法以及靶向代谢异质性疗法等。
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