▎药明康德内容团队编辑
编者按：世界范围内，癌症对公共健康和经济都造成了沉重的负担，据国际癌症研究机构（IARC）统计，仅2020年，全球因癌症去世的人数近1千万、新增癌症确诊人数更是高达1900余万。与此同时，癌症也是医药行业最为关注的领域之一，创新疗法在过去几年中层出不穷。为了及时分享全球最新的癌症疗法，药明康德内容团队也将做系列盘点，向读者介绍海外权威癌症协会的相关信息。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
由于饮食结构的变化，以及久坐少动等生活习惯，结直肠癌在全世界范围内渐呈“年轻化”趋势。这种癌症的早期症状不明显，很多年轻人的结直肠癌一经确诊就是晚期。而根据去年的一项研究，罹患晚期结直肠癌的年轻人数量也在急剧增长。可以说，结直肠癌已成为了年轻人必须要重视的重要疾病。
结直肠癌的常规治疗方法主要包括外科手术、消融术、介入治疗和放化疗，然而这些治疗方法并非适用于所有患者，部分患者在治疗过程中可能会出现严重不良反应导致生活质量下降。幸运的是，随着免疫疗法、靶向疗法等新型治疗模式步入临床，它们为那些传统疗法已不再起效的患者带来了新的治疗选择。在今天的内容中，药明康德内容团队将基于美国癌症协会的官方信息，为读者介绍结直肠癌治疗中的创新疗法。
哪些靶向药适用于治疗结直肠癌？
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血管内皮生长因子（VEGF）是一种可以帮助肿瘤形成新的血管、以获得它们生长所需营养的蛋白质，通过抑制VEGF的蛋白功能及其相关信号通路可以有效遏制肿瘤的生长。在临床上，一些针对VEGF通路的靶向药可用于治疗结直肠癌，如贝伐珠单抗（商品名：安维汀）、雷莫西尤单抗（商品名：希冉择）以及ziv-aflibercept（商品名：Zaltrap）。这些药物在大多数情况下可以与化疗联合用药，以帮助晚期结直肠癌患者获得更长的生存期。
作为一种经典抗癌药物，贝伐珠单抗早在2004年便已经获得美国FDA的批准，可以联合化疗一线治疗转移性结直肠癌。雷莫西尤单抗在2015年被FDA批准与FOLFIRI化疗联用治疗转移性结直肠癌，这些患者接受贝伐珠单抗、奥沙利铂和氟嘧啶治疗期间或之后出现疾病进展。Ziv-aflibercept针对结直肠癌的适应症则在2012年获得FDA批准，与氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康联用治疗对奥沙利铂方案耐药或在含奥沙利铂方案治疗后进展的转移性结直肠癌患者。
贝伐珠单抗已经得到中国药监局的批准，用于治疗包括结直肠癌在内的多种实体瘤；莫西尤单抗也得到了在中国的上市批准，但其针对结直肠癌的适应症尚未获批；ziv-aflibercept在中国尚未获批上市。
上述药物的常见副作用包括高血压、疲倦、出血、白细胞计数降低（感染风险增加）、头痛、口腔溃疡、食欲不振、腹泻。其他相对罕见但较为严重的副作用是输液过程中的过敏反应，这可能导致呼吸问题和低血压。
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2. EGFR靶向药
表皮生长因子受体（EGFR）是一种帮助癌细胞生长的蛋白质，在癌细胞表面往往有着较高的丰度，靶向EGFR的药物可用于治疗一些晚期结直肠癌患者。这些药物包括西妥昔单抗（商品名：爱必妥）和panitumumab（商品名：Vectibix），它们通常对KRAS、NRAS或BRAF基因突变的结直肠癌本身不起作用，因此在治疗前需要检测肿瘤的这些基因变化，并且只限于在没有这些突变的患者中使用这些药物。对此有一个例外，当西妥昔单抗与BRAF抑制剂encorafenib联合使用时，这两种药物的组合可以帮助晚期结直肠癌患者活得更久，即使患者携带有BRAF突变。
上述两种药物均获得了美国FDA的批准。在2004年，美国FDA批准西妥昔单抗单独或与伊立替康联合疗法，用以治疗对含伊立替康化疗方案不适用的EGFR阳性转移性结直肠癌患者，并在之后进一步扩大了西妥昔单抗治疗结直肠癌的适应症范围，用于治疗EGFR阳性转移性结直肠癌患者，这些患者对基于伊立替康和奥沙利铂的化疗不具耐受性。2012年，西妥昔单抗被美国FDA批准联合FOLFIRI一线治疗KRAS突变阴性、EGFR阳性的转移性结直肠癌。Panitumumab在2006年获美国FDA加速批准上市，作为单药治疗EGFR阳性转移性结直肠癌，之后其适应症范围进一步扩大，可与FOLFIRI化疗联用，一线治疗KRAS野生型、或是RAS野生型（包括KRAS和NRAS）转移性结直肠癌。
西妥昔单抗针对结直肠癌的适应症已获得中国药监局的批准，但panitumumab在中国的上市申请仍在审批中。
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EGFR靶向药治疗可能带来的副作用主要为皮肤问题，如治疗期间在面部和胸部出现痤疮样皮疹，有时可能导致感染，因此可能需要使用抗生素药膏等局部用药来帮助控制皮疹和相关感染状况。出现这种皮疹往往意味着癌症患者对治疗有反应，出现皮疹的患者往往有着更长时间的生存期。其他的潜在副作用还包括头痛、疲倦、发烧和腹泻。此外，一个罕见但较为严重的副作用是在输液过程中出现过敏反应，这可能导致呼吸和低血压问题。在治疗前，医生可能会给予药物治疗以帮助预防这种情况的发生。
3. 针对BRAF突变的靶向药物
目前，适用于结直肠癌的BRAF靶向药主要为encorafenib（商品名：Braftovi），这是一种直接靶向异常BRAF蛋白的药物，当它与西妥昔单抗一起使用时，可以缩小或减缓一些癌症已经扩散的患者体内肿瘤的生长。这两种药物的组合似乎也能帮助晚期结直肠癌患者获得更长的生存时间。Encorafenib在2020年被美国FDA批准，与西妥昔单抗联合用于那些接受过既往治疗后出现BRAF V600E突变的转移性结直肠癌成人患者。目前encorafenib在中国的上市申请仍在审批中。
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Encorafenib与西妥昔单抗联合用药的常见副作用包括皮肤增厚、腹泻、皮疹、食欲不振、腹痛、关节痛、疲劳和恶心。除此之外，一些接受过BRAF抑制剂治疗的患者可能会出现新发的皮肤鳞状细胞癌。
4. 其他靶向药物
瑞戈非尼（商品名：拜万戈）是一种激酶抑制剂，通过阻断几种帮助肿瘤细胞生长或是生成新血管的蛋白质功能，以阻止癌细胞的生长。对于一些其他药物治疗已不再有效的晚期结直肠癌患者，瑞戈非尼可以发挥作用，早在2012年，其针对结直肠癌的适应症便已获得美国FDA的批准。这款药物在中国也已获批上市，适应症范围覆盖了结直肠癌。
瑞戈非尼常见的副作用包括疲劳、皮疹、手足综合征（手脚发红和刺痛）、腹泻、高血压、体重下降和腹痛。其他严重但较为罕见的副作用可能包括胃、肠的严重出血或穿孔。
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结直肠癌的免疫疗法有哪些？
如何运用人体免疫系统的力量来对抗癌症，是近年来兴起的癌症免疫疗法的焦点。在结肠癌的免疫治疗中，主要采用的疗法类型是免疫检查点抑制剂。免疫检查点是免疫细胞表面的一种蛋白质，它的“打开”或“关闭”控制着免疫反应的启动，这个机制保障了免疫系统不会攻击身体的正常细胞。
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1. PD-1抑制剂
帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）和纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）都是针对PD-1的药物，这是T细胞表面的一种蛋白质，通常有助于阻止这些细胞攻击身体内的其他细胞。通过阻断PD-1，这些药物提高了针对癌细胞的免疫反应。
帕博利珠单抗和纳武利尤单抗都已获批用于治疗多种癌症类型，它们可被用于转移性结直肠癌的治疗。帕博利珠单抗在2020年已被美国FDA批准用于不可切除或微卫星不稳定性高、或错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者；纳武利尤单抗可以单独或与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗一起用于结直肠癌的临床治疗，美国FDA加速批准了纳武利尤单抗的上市申请，作为单药或与伊匹木单抗联用治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者，这些患者在用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后仍出现疾病进展。
帕博利珠单抗已得到了中国药监局的批准上市，用于结直肠癌等实体瘤的治疗。纳武利尤单抗也已在中国上市，但其针对结直肠癌的适应症尚未获批。
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2. CTLA-4抑制剂
免疫检查点抑制剂药物的副作用包括疲劳、咳嗽、恶心、腹泻、皮疹、食欲不振、便秘、关节痛和瘙痒。其他更加严重、但不常发生的副作用包括输液不良反应和自身免疫反应。部分患者在使用这些药物时可能会出现输液反应，症状可能包括发烧、发冷、面部潮红、皮疹、皮肤瘙痒、头晕、喘息和呼吸困难。由于这些药物的作用方式是消除身体免疫系统的一个保障措施，这可能导致免疫系统攻击自身组织，继而会在肺、肠道、肝脏、激素制造腺体、神经、皮肤、肾脏或其他器官造成严重甚至威胁生命的问题。
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结语
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