2010年以及2017年版欧洲白血病网络（ELN）急性髓系白血病（AML）诊治指南（ELN AML指南）在临床上得到了广泛的应用。近年来，随着对AML分子生物学发病机制的深入探索，AML在诊断、危险度分层、微小残留病（MRD）评估以及分子靶向药物应用等方面取得了巨大的进步，故有必要对之前版本的ELN AML指南进行修订。2022年ELN AML指南近期在Blood杂志在线发表，来自10个国家的23位专家对ELN AML指南进行了修订。本文就AML诊断与危险度分层、疗效标准以及治疗推荐的更新要点进行相关解读。
基于分子生物学的精准诊断
2022年ELN AML指南中，分型诊断采用AML国际共识分类标准（ICC），对AML原始细胞的诊断阈值以及新的基因突变诊断意义进行了明确。强调在定义AML分类时优先考虑基因突变。根据最新ICC诊断要求，存在重现性基因异常（PML-RARA、CBFB-MYH11、RUNX1-RUNX1T1融合基因等）时，诊断AML要求骨髓或外周血原始细胞比例≥0.10的临界值，并且这一诊断标准可扩展应用于伴有RARA、KMT2A、MECOM等基因重现性改变的患者。为与慢性粒细胞白血病（CML）加速期相鉴别，对伴有BCR-ABL1融合基因的AML仍要求原始细胞比例≥0.20。这与既往只要伴有特定重现性基因异常而无论骨髓原始细胞比例如何均可诊断AML有所区别。2022年ELN AML指南分型首次提出一种新的诊断类型——骨髓增生异常综合征（MDS）/AML，即骨髓或外周血原始细胞比例在0.10~0.19，而之前这类患者被诊断为MDS伴原始细胞增多2（MDS-EB-2）型（2016年版世界卫生组织分类）。
2022年ELN AML指南分型诊断非常强调分子生物学检测在AML诊断中的临床意义。对于骨髓或外周血髓系原始细胞比例≥0.10的患者，首先要明确是否存在重现性基因异常，之后依次判定是否存在TP53基因突变[变异等位基因频率（VAF）≥10%、是否伴有髓系发育不良相关基因改变（如ASXL1、BCOR、EZH2等突变）、是否存在髓系发育不良相关细胞遗传学异常[如复杂核型、-7/del（7q）、del（5q）、-17等]，如果不伴有上述分子生物学异常，则可诊断为AML（MDS/AML）非特指型。
一些疾病伴随的临床特征[如治疗相关、既往MDS或MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）病史、种系易感性等]可作为主要诊断的附加条件，例如治疗相关的AML不再单独分型。有10%~15%新诊断的继发AML是由于既往的原发肿瘤暴露于细胞毒药物（烷化类药物、拓扑异构酶抑制剂等），此类AML常合并复杂染色体核型、TP53突变等，与其不良预后密切相关。2022年ELN AML指南中髓系肿瘤伴遗传性种系易感性的类别较2017年指南分型有了进一步扩展，强调对于合并种系易感基因突变的患者，进行异基因造血干细胞移植时应谨慎选择亲缘供体，禁止将携带有害的RUNX1或者CEBPA突变者作为供者。
基于分子生物学的预后分层
2022年ELN AML指南预后分层较2017年指南发生了较大变化。
首先，AML合并FLT3-ITD被划分为预后中等组，而不考虑等位基因比例或者是否伴有NPM1基因突变，这主要是基于FLT3-ITD等位基因比例检测方法的改进、FLT3抑制剂的广泛使用以及MRD检测对治疗方案选择的指导等。
其次，AML伴有髓系发育不良相关基因突变被划分为预后不良组，包括ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2等基因的改变。
第三，对于伴有NPM1突变的AML，如果同时伴有髓系发育不良相关细胞遗传学异常，则被划分为预后不良组；而同时伴有髓系发育不良相关基因突变是否具有不良预后尚无定论。
第四，对于伴有CEBPA bZIP框内突变者，不论是双等位基因突变还是单等位基因突变，均归属于预后良好组。
第五，其他伴有细胞遗传学重现性异常者，如t（3q26.2；v）累及MECOM基因、t（8；16）（p11；p13）累及KAT6A/CREBBP基因异常者，归属于预后不良组。
第六，超二倍体核型伴有多个三倍体（或多倍体）不再认定为复杂核型，且不划分为预后不良组。
此外，CBF-AML（RUNX1-RUNX1T1或CBFB-MYH11）如果伴有KIT或者FLT3基因突变不会改变其预后分层，预后良好组AML如果伴有髓系发育不良相关基因突变亦不会改变其预后分层。很多临床研究关注的IDH1/IDH2突变、DNMT3A等目前尚不能明确归属于哪一组预后分层。需要强调2022年ELN AML指南预后分层是建立在强烈化疗基础上的，同时也受到对初始诱导治疗反应、诱导治疗后早期MRD阳性与否及后续治疗方案选择的影响。
MRD检测与疗效评估
2022年ELN AML指南推荐使用多参数流式细胞术（MFC）-MRD和实时荧光定量聚合酶链反应（qPCR）技术的分子（Mol）-MRD作为MRD的评估方法，新型的MRD检测技术包括二代测序（NGS）MRD和数字聚合酶链反应（dPCR）MRD。指南就如何采用新技术进行标准化MRD检测、MRD阈值、MRD反应的定义及其对临床治疗的指导意义进行了更新。尽管MRD与预后相关，但是仍有少数MRD阴性的患者可出现疾病复发，因此MRD阴性并不代表疾病的完全清除。反之，并非所有MRD阳性患者均会出现疾病复发，Mol-MRD可能会低水平阳性但无预后意义，特别是核心结合因子（CBF）-AML以及NPM1基因突变AML会出现转录本持续低水平阳性，但并不代表疾病复发，即可测量到低水平Mol-MRD的完全缓解（CR）状态（CRMRD-LL）。对NGS检测与意义未明的克隆性造血（CHIP）相关突变（DNMT3A、TET2、ASXL1）阳性结果的解释需要谨慎，其并不代表真正的白血病状态，不能用于MRD的检测。
2022年ELN AML指南中，疗效评估在CR、血液学恢复不完全的CR（CRi）、部分缓解（PR）、形态学无白血病状态（MLFS）的基础上，增加了一些新的概念，例如CR伴有部分血液学恢复（CRh），即在原始细胞清除的基础上要求中性粒细胞计数≥0.5×109/L且血小板计数≥50×109/L；在MRD阴性的CR（CRMRD-）的基础上，增加了MRD阴性CRh（CRhMRD-）和MRD阴性CRi（CRiMRD-）的指标，进一步加强对CR患者MRD的评估。
治疗更新
2022年ELN AML指南推荐在3~5 d内尽快获得基因检测的结果，以发现潜在的治疗药物并提供最佳的诱导治疗方案。而针对AML靶向治疗的前提是迅速获得精确诊断和分型。
对于适合强烈化疗的患者，标准剂量的蒽环类药物和阿糖胞苷"3+7"方案仍是一线选择。对于FLT3突变的AML患者，联合使用FLT3抑制剂（如米哚妥林、吉瑞替尼、奎扎替尼等）能够提高临床治疗有效率并延长患者生存时间。在2022年欧洲血液学协会（EHA）年会上，奎扎替尼联合诱导化疗和巩固治疗后续单药维持治疗改善了18~75岁初诊FLT3-ITD AML患者的预后。吉妥珠单抗（GO）是一种偶联卡奇霉素的人源化抗CD33的IgG4单克隆抗体，ALFA-0701研究证实GO联合"3+7"方案可以改善低危组和中危组AML患者的临床预后。CPX-351是一种阿糖胞苷和柔红霉素以5∶1固定摩尔比组成的脂质体，对于60~75岁的新诊断、治疗相关、有MDS或MPN病史、或存在MDS相关细胞遗传学异常的AML患者，CPX-351比"3+7"方案更能够提升临床反应率和改善OS。对于达到CR的患者，中剂量阿糖胞苷（IDAC）巩固化疗仍被认为是一线选择，连续3 d给药与间隔给药相比可以加快血象恢复。大剂量阿糖胞苷（HDAC）和IDAC相比，患者不良反应增加，且并未改善预后。2022年ELN AML指南新增加了维持治疗选择。维持治疗是指获得CR的AML患者采用最少不良反应的治疗方案，以最大限度减少疾病复发，例如基于CC-486-AML-001（QUAZAR）临床研究，美国食品药品管理局（FDA）批准口服阿扎胞苷用于55岁以上采用强诱导化疗获得CR/CRi但不能继续接受强烈化疗患者的维持治疗。
临床试验对于不适合强烈化疗的患者定义为年龄≥75岁、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分>2分或者存在年龄相关的合并疾病（严重的心肺疾病、肝肾功能不全等）。目前维奈克拉联合去甲基化药物（HMA）或小剂量阿糖胞苷的方案已经成为不适合强烈化疗患者的标准方案。需要注意，在高白细胞血症或者合并使用CYP3A4抑制剂（唑类抗真菌药物）等临床背景下，如何调整维奈克拉的用量。IDH1抑制剂艾伏尼布和IDH2抑制剂恩西地平联合阿扎胞苷在不耐受强烈化疗初诊AML患者中展现出较好的疗效，治疗期间需要关注分化综合征。
此外，2022年ELN AML指南推荐对于复发概率高于35%~40%的患者应考虑异基因造血干细胞移植，包括预后不良以及大部分中危AML。有条件的情况下，建议AML患者均应该入组临床试验。还应积极探索新药的使用，如双特异性T细胞结合抗体（BiTE）、免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）或自然杀伤（NK）细胞治疗，以及靶向CD47抗体莫洛利单抗（magrolimab）等。
冯尚龙, 郑昌成. 2022年欧洲白血病网络急性髓系白血病诊治指南更新要点解读 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(11) : 641-643. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20220810-00230.
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