2022年美国临床肿瘤学（ASCO）年会上,DYNAMIC研究结果亮相：提示循环肿瘤DNA(ctDNA)检测可预测Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗结局。这一研究使得许多肿瘤医生和学者对于ctDNA检测、微小残留病灶（MRD）检测产生浓厚的兴趣。
然而，这一技术在结直肠癌领域的应用现状如何？【肿瘤资讯】与您一起探索这一话题。
何为MRD？
微小残留病灶/分子残留病灶（MRD）是指没有影像学证据的情况下，在手术切除（或其他根治性治疗）后肿瘤残留的证据。该概念最初多被用于血液系统恶性肿瘤，现已有MRD相关的研究在结直肠癌等实体瘤中广泛开展。
临床上检测肿瘤组织的技术灵敏度有所不同（图1.肿瘤的不同检测技术）。当残存肿瘤负荷为109时，X线胸片可检测出；当残存肿瘤负荷为107时，CT可检测出；当残存肿瘤负荷为105时，影像学技术无法扫描出来1，因此，以肿瘤组织为标本的病理学活检无法开展，只能寄希望于以外周血成分为标本的液体活检。
图1.肿瘤的不同检测技术
外周血中有哪些可检测的标本？
外周血标本涵盖外周血有核细胞、血液无细胞液体成分及循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）。
血液无细胞液体成分中的循环无细胞DNA（circulating free DNA，cfDNA）是游离于血液中的细胞外DNA，主要来源于衰老、凋亡的血细胞和肿瘤细胞释放的片段化DNA，因此可以表达来自肿瘤的DNA。
循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是肿瘤细胞凋亡后进入血液的游离DNA，是cfDNA的一种，其监测或能更早预测疾病复发2。
目前被广泛认可的是，通过ctDNA检测来预测MRD，因此，本文主要提及的是ctDNA。
MRD的用途
中山大学肿瘤防治中心陈功教授曾提到，“MRD可作为评估肿瘤是否‘清零’的新标准。”3
美国国家癌症研究所（NCI）结直肠-肛门专家小组于2020年7月6日发布了关于“ctDNA在结直肠癌中应用及整合”的白皮书。该文章提到，在手术后或辅助治疗后，检测到ctDNA与疾病复发的高风险密切相关，这表明ctDNA是MRD的有力标志物。其次，在术前，直肠癌患者的新辅助治疗迫切需要预测性和预后性生物标志物，ctDNA则具有广阔的应用前景4。
总之，ctDNA最为主要的用途是在于能够对早期根治性治疗后的肿瘤患者进行分层：①部分患者接受根治性治疗后经检测无MRD，可认为实现疾病治愈；②部分患者接受根治性治疗后检测出MRD，则表明未治愈，需进行后续治疗的调整。
简言之，当临床医生想要评估肿瘤为完全缓解（CR）时最有可能用到MRD的概念。
然而，需指出的是，由于MRD及ctDNA检测技术尚不成熟，目前对于未检测出MRD的患者尚不能认为是已治愈，需结合临床高危因素和检测平台进行综合评估。
MRD在结直肠癌的应用场景
复旦大学附属肿瘤医院的彭俊杰教授曾提出，“可手术结直肠癌患者和结直肠肝转移患者是MRD检测的主要应用人群。”5
对于可手术结直肠癌患者，MRD的应用场景大致包括以下几个方面（图2.Ⅱ-Ⅲ期结直肠癌患者为例的MRD应用）：
①手术前后检测：评估术前风险，进行风险分层，预测患者预后；
②辅助治疗前和治疗期间检测：指导辅助治疗决策及调整（例如，是否需要化疗、选择单药/双药/三药联合化疗）；
③根治性治疗结束后检测：定期随访、动态监测，若有复发及早干预。
图2.Ⅱ-Ⅲ期结直肠癌患者为例的MRD应用5
MRD检测技术
陈功教授曾提到，“‘ctDNA’是一种技术，‘MRD’是一种状态，两者不能完全等同。”3
原因是，尽管ctDNA检测是一种比影像学检测等技术更灵敏的恶性肿瘤检测方法，在MRD评估中，仅有部分MRD能由ctDNA检测覆盖（图3.ctDNA可检测的MRD范围）。
图3.ctDNA可检测的MRD范围
基于下一代测序（NGS）的多基因测定是MRD检测的首选方法。
目前，对于ctDNA的检测技术主要有两大流派（图4.两种主流的ctDNA检测技术）。一种是Tumor-Informed/Bespoke（肿瘤组织依赖性），另一种是Tumor-naïve/Agnostic（肿瘤组织非依赖性）。
图4.两种主流的ctDNA检测技术3
用于肿瘤患者基因检测的panel亦分为个性化panel和固定化panel两类。
个性化panel即先对肿瘤组织进行组织测序（WES）,识别出特定突变，由此制定出适合该患者的检测panel。其优点是敏感性高，连续监控的成本较低，但缺点是单次监控的成本较低、时间较长。
固定化panel是指根据既往经验选出高频突变的基因，制定适合所有肿瘤患者的普适化panel。其优点是单次监控的成本较低，周期较短，但不足是敏感性受限，连续监控的成本较高。
MRD并非新的概念，先前在血液恶性肿瘤中被首次提出，后来逐渐应用于其他实体瘤中。
MRD目前公认的检测标本来源是ctDNA，推荐的检测方式为NGS多基因分析。敏感性是MRD检测亟待突破的瓶颈。
未来，MRD在结直肠癌的预后指导及疗效判断等方面或具有潜在前景。
1.2022 ASCO GI presented by Scott Kopetz
2.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会. 结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识 [J] . 中华胃肠外科杂志, 2021, 24(3) : 191-197. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20201225-00679.
3.https://doctor.liangyihui.net/#/pcProject?fullpath=https%3A%2F%2Fdoctor.liangyihui.net%2F%3Fpid%3DcKoYdsxoi2btpbHi5xiKtw%253D%253D%23%2Flive%2F93981
4.Dasari, A., Morris, V.K., Allegra, C.J. et al. ctDNA applications and integration in colorectal cancer: an NCI Colon and Rectal–Anal Task Forces whitepaper. Nat Rev Clin Oncol 17, 757–770 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-020-0392-0
5.https://doctor.liangyihui.net/#/pcProject?fullpath=https%3A%2F%2Fdoctor.liangyihui.net%2F%3Fpid%3DcKoYdsxoi2btpbHi5xiKtw%253D%253D%23%2Flive%2F102312
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