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【Lancet Haematol】 Ponatinib 联合 blinatumomab无化疗方案治疗Ph+ALL数据速递

2023年01月10日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

Ponatinib 和 blinatumomab均可有效治疗Ph+ALL，本文报告的这项2期研究中， Ponatinib + blinatumomab的无化疗方案治疗新诊断的Ph+ALL和复发难治Ph+ALL，结果极具前景，同时可避免化疗相关毒性，如能进一步证实其作用，则有望成为新的标准治疗。

研究背景

Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）一直采用强化疗+BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，首次缓解后进行异基因造血干细胞移植（HSCT）。强化疗与一/二代BCR-ABL1 TKI治疗，5年总生存（OS）率40~50%，多数死亡为疾病复发所致。75%复发疾病可检测到ABL1 944C→T（Thr315Ile），是一/二代TKIs治疗Ph+ALL的主要耐药机制。

Ponatinib 是有效的泛BCR-ABL1 TKI，对ABL1 944C→T（Thr315Ile）有效。既往研究表明，>60岁且不适合强化治疗的新诊断的Ph+ALL， Ponatinib +激素治疗的完全血液学缓解率86%，完全分子缓解率41%；一项2期研究中，hyper-CVAD+ Ponatinib 治疗新诊断的Ph+ALL，预估5年OS为74%。CD3-CD19双特异性T细胞接合剂 blinatumomab也可有效治疗复发难治Ph+ALL，多线治疗患者的总缓解率36%，中位OS为7.1个月。近期证实，达沙替尼（对Thr315Ile突变无活性）+ blinatumomab可安全有效的治疗新诊断的Ph+ALL，预估4年OS率78%，表明无化疗治疗Ph+ALL的可行性。

研究方法

本研究是一项单中心单臂2期研究，在MD Anderson癌症中心进行。患者≥18岁，为新诊断或复发难治Ph+ALL或慢性髓系白血病（CML）急变期。ECOG≤2，总胆红素≤2.4 mg/dL，ALT和AST不超过ULN的3倍，血脂肪酶和淀粉酶不超过ULN的3倍。 Ponatinib 口服30 mg/日，＞24h持续静点 blinatumomab28µg（每周期28天），最多5个周期，随后 Ponatinib 单药治疗。12剂鞘内化疗预防中枢神经系统疾病。主要终点新诊断的Ph+ALL的完全分子缓解（敏感性0.01%的PCR检测不到BCR-ABL1转录本），复发难治Ph+ALL或急变期CML的总缓解率。所有评估均按照意向治疗原则进行。研究完成了最初的招募目标，于2022年3月23日修订后增加了30例患者，最终总样本量90例。

研究结果

2018年2月6日至2022年5月6日，评估72例患者，入组60例（83%），40例（67%）为新诊断的Ph+ALL，14例（23%）为复发难治Ph+ALL，6例（10%）为CML急变期。男性32例（53%），女性28例（47%），51例（85%）为白人或西班牙裔，中位年龄51岁（IQR 36~68）。整个队列中位随访16个月（IQR 11~24）。新诊断的Ph+ALL中，33/38例可评估患者（87%）为完全分子缓解，复发难治Ph+ALL中；12/13例可评估患者（92%）缓解，11例完全分子缓解；5/6例CML急变期患者缓解，2例（33%）完全分子缓解（表1）。>5%患者发生的常见3-4级不良事件为感染（22[37%]）、淀粉酶或脂肪酶升高（5[8%]）、ALT和AST升高（4[7%]）、疼痛（4[7%]）和高血压（4[7%]），1例（2%）因震颤停用 blinatumomab，3例（5%）因脑血管缺血、门脉血栓和冠状动脉狭窄停用 Ponatinib ，未观察到治疗相关死亡。

表1 血液学和分子缓解率

讨论

这项2期研究证实， Ponatinib ＋ blinatumomab的无化疗联合治疗对Ph+ALL或急变期CML安全有效。新诊断的Ph+ALL的完全分子缓解率87%，1年OS率95%，未观察到复发，队列中只有１例患者接受了异基因HSCT巩固治疗，而其他Ph+ALL的前瞻性研究中相当一部分患者首次缓解时进行了异基因HSCT。而且该治疗未显示常规细胞毒化疗相关的毒性。

Ponatinib 对导致一/二代TKIs耐药的ABL1 944C→T（Thr315Ile）突变有治疗作用。新诊断的Ph+ALL采用hyper-CVAD+ Ponatinib 治疗，完全分子缓解率86%，5年OS率75%（95% CI 64-83），首次缓解未接受异基因HSCT患者的5年OS率83%（75-94）。倾向评分分析发现，hyper-CVAD+ Ponatinib 较化疗+达沙替尼可改善预后，可能部分归因于 Ponatinib 相关的更高的完全分子缓解率，完全分子缓解与Ph+ALL患者生存改善密切相关。值得注意的是，hyper-CVAD+ Ponatinib 的研究中，18/86例患者（21%）首次缓解后进行了异基因HSCT，而本研究只有1例（3%）进行了异基因HSCT。这种差异带来新问题，即强化治疗是否必要，既往强化疗+BCR-ABL1 TKI的长期OS率40-74%。 Ponatinib + blinatumomab的无化疗治疗结果表明，无需异基因HSCT即可获得更好的结果。

D-ALBA研究中，达沙替尼+激素序贯至多5个周期 blinatumomab治疗，2个周期 blinatumomab治疗后，分子缓解率60%，预估4年OS率78%（95% CI 66-92）。值得注意的是，15/63例患者（24%）达沙替尼治疗时MRD负荷增加，其中6例（40%）获得ABL1 944C→T（Thr315Ile）突变，1例获得ABL1 763G→A（Glu255Lys）突变；29/58例患者（50%）首次缓解时进行了异基因HSCT，迄今已有9例复发。 Ponatinib + blinatumomab联合治疗新诊断的Ph+ALL的结果优于达沙替尼序贯 blinatumomab治疗，第1个周期后的完全分子缓解率68%，总的缓解率87%。值得注意的是，分子缓解在诱导治疗早期获得，迄今尚未观察到复发，只有1例首次缓解时进行了异基因HSCT（D-ALBA研究中29/58例[50%]）。

尽管体外临床前数据表明，BCR-ABL1 TKI与 blinatumomab联合应用可能会减弱 blinatumomab介导的T细胞作用，但这项研究和D-ALBA研究数据不支持这种拮抗作用。而且这项研究观察到了应用 blinatumomab后预期的T细胞激活模式，达沙替尼+ blinatumomab治疗的后续分析报告了类似结果。
这项研究中新诊断的Ph+ALL中，3例采用灵敏度10-6的二代测序未检测到疾病，敏感度10-4-10-5PCR检测到很低浓度（0.01~0.05%）的BCR-ABL1转录本。其他研究表明，PCR检测到的低浓度转录本可能代表了多系受累或CML样疾病（非白血病细胞可检测到BCR-ABL1转录本）。需要连续监测以确定二代测序MRD阴性患者的低水平PCR+BCR-ABL1转录本是否具有预后意义。

Ponatinib + blinatumomab治疗复发难治Ph+ALL亦很有前景，完全分子缓解率79%，预估1年OS率79%（95% CI 47~93），而历史结果只有20%；二药联合治疗结果优于 blinatumomab（中位OS为7.1个月）和 Ponatinib （中位OS为8个月）单药治疗；后续进行了异基因HSCT的复发难治Ph+ALL患者持久缓解，但患者的异质性限制了结果的解释；CML急变期患者的完全分子缓解率较低，表明该方案作用有限；由于样本量小，无事件生存和OS结果准确性受限。

参考文献

Jabbour E, Short NJ, Jain N, et al. Ponatinib and blinatumomab for PhiladelPhia chromosome-positive acute lymPhoblastic leukaemia: a US, single-centre, single-arm, Phase 2 trial. Lancet Haematol. 2023;10（1）:e24-e34. doi:10.1016/S2352-3026（22）00319-2

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

2023年01月19日

苗福豪

临沂市人民医院 | 肝胆胰外科

感谢分享，受益匪浅。

2023年01月10日

张歌

广东祈福医院 | 肿瘤内科

Ponatinib 是有效的泛BCR-ABL1 TKI

2023年01月10日

魏永强

龙口市人民医院 | 乳腺外科

由于样本量小，无事件生存和OS结果准确性受限。