原发性血小板增多症（ET）是经典Ph阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN），年发病率1.5-2.0/100000，发病高峰60-70岁，育龄妇女为第二发病高峰，儿童少见。过去十年，虽然ET诊疗并无实质变化，但对ET异质性及其影响有了较多认识。本综述介绍了ET诊断和诊断中的难题、ET预后和相关模型、详细描述了ET管理和管理中尚未满足的需求、最后介绍了4种特殊临床情况下ET的治疗和注意事项。
诊断
排除反应性血小板增多，缺少其他提示髓系肿瘤的异常（表1），持续血小板>450×109/L时应ET评估。很多患者诊断时无症状，较少表现为头痛或其他微血管症状，如红斑痛、躯体症状或血管并发症，如有脾大多为轻度（增大<5cm）。
85-90%患者携带JAK2（V617F，50-60%）、CALR（25-30%，略高于一半为1型/1型样，其余为2型/2型样）或MPL（约5%）突变，其余10-15%缺少经典驱动突变（三阴性）。组织学诊断为强制性要求，但具有挑战性（图1A与图1B）。NGS分析髓系基因组，偶尔会发现JAK2和MPL等基因的非经典突变，多数病例检测不到基因组异常，此组预后较好，至少表明部分疾病可能不是克隆性疾病。其他诊断挑战性如图1所示，包括区分JAK2 V617F ET与PV（图1C）、区分ET与MDS或MDS/MPN（图1D），以及区分ET与pre-PMF（图1E）。更多分子和/或细胞遗传学检查可能有助于区分ET和其他髓系疾病，并提供ET预后信息，但由于不影响管理，多数无并发症患者并不严格要求检查。
表1 血小板增多原因
图1 1A.三阴性ET；1B.反应性血小板增多；1C.铁缺乏PV；1D.SF3B1突变和血小板增多MDS/MPN；1E.pre-PMF
预后
少有研究直接评估ET患者生存，已有结论亦不相同。最近多中心研究显示，中位OS 19.8年（如诊断年龄<60岁为32.7年），低于年龄性别匹配人群。美国注册数据的研究表明，近年ET预后并无改善。多中心队列研究纳入444例MPN患者，其中318例<26岁诊断ET，中位随访9.7年，IPSET血栓评分高危患者的中位无血栓生存28.5年。
尽管ET的临床预后与血管风险相关性更强，但ET晚期事件（如转化为MF）也应关注。ET后MF（PET-MF）累积发生风险<10%，如年轻患者队列7.5%，5年发生率1.89%，脾大者更常见，较大年龄、诊断时白细胞较高、血红蛋白较低和骨髓网状蛋白分级较高者风险增加。MDS或AML进展罕见，累积发生率<5%，可能发生治疗相关疾病，如烷化剂，羟基脲（HC）的风险尚未证实。JAK2 V617F VAF>35%，CALR1型/1型样和MPL突变也是MF转化的不利因素。全面基因组分析研究中，超过一半ET患者仅携带JAK2、CALR或MPL突变，少数携带其他再现性基因组异常。
SH2B3、IDH2、SF3B1、U2AF1、EZH2、TP53突变是无MF生存、无白血病生存或总OS的不利因素。进一步研究显示，剪接体突变与较差OS和无MF生存相关，TP53突变预测白血病转化，MIPSS-ET模型纳入了这些分子变量（表2）。其他预后评估方法是通过全面基因组和临床信息进行多变量多状态建模，个体化预测MPN患者转化和生存风险（表2）。这些模型突显了转化的驱动因素和三阴性ET的良性本质。
血栓和出血风险分层。 >60岁或既往血栓病史患者未来发生血栓风险增加，为高危，应进行细胞减灭治疗，降低血小板。已证明JAK2 V617F突变可独立增加血管事件风险，并纳入修订IPSET血栓评分（表2）用于风险分层。ET其他血栓风险因素包括心血管风险因素（糖尿病、高血压和吸烟）、诊断时白细胞增多和骨髓网状蛋白分级较高，这些指标通常不单独用于个体治疗决策。ET大出血风险与白细胞增多和较高血小板有关，表现为获得性血管性血友病，非典型出血或计划大手术或硬膜外麻醉时，血小板增多未控制患者应进行获得性血管性血友病检查，有专家还建议血小板明显增时，使用阿司匹林前应检查。
管理
ET诊断具有重要意义，因为ET可缩短预期寿命，影响部分患者工作能力、养家能力以及正常生活模式。因此治疗应包括全面心血管风险评估和监测，给予患者全方位的专业指导（图2）。
1.根据风险进行抗血小板和细胞减灭治疗
根据患者血管并发症风险进行分层，＞60岁或既往有血管病史患者为高危血检风险，IPSET血栓评分可进一步风险分层。鉴于出血风险，血小板>1500×109/L患者需要细胞减灭治疗。关于获得性血管性血友病，如无症状，手术准备时只需细胞减灭即可。最近CALR阳性ET管理共识表明，血小板>1500×109/L时应进行细胞减灭治疗。血小板极度增多的三阴性疾病的出血风险尚未量化，需要更多数据区分。最近西班牙数据表明，CALR突变ET患者较少可能有治疗反应且易发生耐药。
低危：根据JAK2突变状态，缺少年龄或既往血管事件患者可能是IPSET血栓评分的极低或低危组（图2）。低危疾病的近期回顾性数据表明，尽管抗血小板药物与JAK2突变患者血栓事件发生率较低有关，但CALR突变患者出血发生率较高。现在JAK2突变患者仍推荐阿司匹林，但血小板>1000×109/L时要谨慎，无心血管风险因素的年轻CALR突变患者省略阿司匹林，该推荐可能也适用于MPL突变和三阴性患者。阿司匹林对微血管症状也有益，如红斑痛和偏头痛。
MRC PT-1研究纳入的是中危患者，即年龄40-59岁且无高危特征，随机给予HC+阿司匹林或单独阿司匹林治疗，血管事件发生率、进展为MF或白血病的比率无差异。国际共识不建议缺乏高危因素时常规使用细胞减灭治疗，偶尔考虑用于严重症状时（如抗血小板治疗无效的头痛）。
图2 根据修订IPSET血栓评分对抗血小板和细胞减灭治疗分层
高危：年龄和/或血管病史为高危的患者可进一步分为IPSET-中、高危（表2），建议所有此类患者低剂量阿司匹林治疗，主要根据PV的ECLAP研究数据推断得出。关于阿司匹林剂量，有研究正在评估每天2次阿司匹林的获益，特别是高危或JAK2突变时。>70岁患者，建议阿司匹林联合质子泵抑制剂，以便保护胃粘膜。氯吡格雷或等效药物的作用尚不清楚，但通常可互换使用。
表2 ET的风险分层
一项随机研究显示，高危患者HC治疗是降低血小板的基础治疗，可减少血栓事件。血小板最佳控制目标尚不清楚，因为血小板计数与血栓事件风险无关，治疗有反应也与结果改善无关。有高危因素患者的目标通常是控制血小板在正常范围，<600×109/L对于无高危血管风险证据且一线治疗疗效欠佳或不能完全耐受的患者，可能更合适。IPSET血栓评分中危组，共识建议＞60岁CALR突变ET患者进行细胞减灭治疗，因无数据表明不进行细胞减灭治疗是安全的或有益的。建议＞60岁MPL突变或三阴性ET患者细胞减灭治疗，但三阴性患者血栓发生率较低，细胞减灭治疗的决定需要考虑诊断的确定性和个体风险。
MRC高危PT-1研究比较了HC+低剂量阿司匹林与阿那格雷+低剂量阿斯匹林，后者更可能达复合主要终点（动脉血栓形成、静脉血栓形成或大出血）并中断治疗，即动脉血栓形成、大出血和MF转化率显著增加，但静脉血栓栓塞率降低。这些结果建立了HC+阿司匹林一线治疗多数高危ET的地位。后续分析显示，动脉血栓事件差异仅限于JAK2突变ET。
HC可在一定程度控制血细胞计数，但患者终会发生毒性或耐药。共识中已有HC耐药和/或不耐受标准，用于鉴定更高危患者。贫血与高MF发生率和任何原因死亡相关。标准还总结了药物不耐受的关键特征，如皮肤溃疡、皮肤癌、发烧或肺炎，此时应调整治疗。
纳入3700余例ET患者的IV期EXELS研究证实了高危PT-1研究的结果，同时也表明老年患者更常使用其他细胞减灭治疗，这些替代治疗与急性白血病和其他恶性肿瘤相关性更高。ANAHYDRET研究报告，根据WHO诊断标准严格定义的ET患者，HC和阿那格雷治疗疗效无差别，因检验效力不足未能展示PT-1研究（患者同时服用阿司匹林）中的差异。这些研究中阿那格雷最常见副作用是头痛、心悸和腹泻。阿那格雷是有用的二线药物，但有明显的心脏毒性，并与较高MF转化率有关，但不同于HC，无白血病、皮肤癌或腿部溃疡的潜在风险。开始治疗时，阿那格雷经常与HC联合，有时二种药物均较低剂量即可，EXELS研究中9.5%患者为联合治疗，其他病例系列也显示了联合治疗获益。
聚乙二醇干扰素α（PEG）可以很好地控制ET的血小板计数，经常用于年轻患者，但副作用通常重于HC。相关研究只有3期MPD-RC112，168例ET或PV患者，PEG或HC治疗81.0周，虽然24个月PEG组JAK2 V617F VAF显著降低，但反应率并无差异。二组血栓事件和疾病进展均不常见，PEG组3/4级不良事件更常见。其他研究也支持PEG治疗ET的疗效。干扰素的主要毒性包括流感样症状，通常短暂易于控制，重要毒性包括自身免疫性疾病和心理问题，如焦虑和抑郁，这些可能有很长潜伏期。分子反应的重要性尚不清楚，但CALR突变ET和有附加突变ET较小可能有反应。
Ropeginterferon alfa-2b（Besremi）已批准用于治疗PV，并在ET研究中进行评估。白消安可较好控制血小板计数，但仅用于预期寿命有限患者，因长期应用 有致白血病可能，这也是其他烷化剂和32P需要考虑的因素，如36例ET或PV患者HC耐药后白消安治疗，3例发展为MDS或AML。JAK 1/2抑制剂芦可替尼已在HC耐药或不耐受ET患者中进行评估，随机MAJIC-ET研究中，芦可替尼治疗并无更好的血液学反应，但症状确有改善，对于难治性有症状患者可能是一种选择，RUXO-BEAT研究正在进行中。
2.未满足的治疗和新药需求
过去10年并无新的ET治疗获批，但治疗模式有明显改善。发展新治疗的挑战之一是如何定义成功，将降低疾病转化风险作为主要终点的研究可能需要数年观察，但的确很有价值；将控制血小板计数作为相关终点会被质疑是否充分相关。这些问题可通过替代终点解决，但象VAF减少这类指标，目前尚未证明其对临床获益结果的影响。现有数据表明，PEG等药物对JAK2突变ET VAF变化的影响与CALR突变、MPL突变或三阴性疾病不同，VAF减少可能需要在不同亚群中分别评估。另一个未满足的重要需求是改善症状，特别是疲劳。
有三项研究正在评估ET治疗新药物。SURPASS-ET研究比较ropeginterferon alfa-2b与阿那格雷，尚无结果，MANIFEST研究评估BET抑制剂pelabresi治疗ET的结果。LSD1抑制剂bomedemstat的中期结果表明，多数血红蛋白可维持患者的血小板和白细胞可控，早期研究还表明有疲劳减少获益。其他治疗，如疫苗和重组抗体均处于早期评估阶段。
临床治疗困境
1. PV/ET
小部分JAK2突变ET可能进展为PV，有时很难区分。此外JAK2突变ET患者如果红细胞压积增高但尚未达到PV标准，将目标值设定为<0.45是否合理。实际工作遇到这种情况时应评估红细胞增多的继发原因，如红细胞生成素水平，红细胞容积研究或重复骨髓活检。尽管一些团队对这类患者进行放血治疗，但缺乏数据显示控制红细胞压积有获益，因此并不常规推荐。尚不确定JAK2突变ET血管事件高危患者可否通过包括控制红细胞压积<0.45的细胞减灭在内的治疗得到更好地保护。
2.极端情况下的治疗
ET患者多大于50岁，但也可发生于儿童，年轻女性亦有一高峰。应仔细评估儿童病例，现有文献表明，儿童可能并不总是具有经典突变特征，有些儿童诊断时缺少骨髓组织学。≥80岁ET患者为治疗带来了更多问题，应最大限度改善健康状态，以便更好的管理合并症、多种药物使用和需要治疗的虚弱。
3.避孕、生育和更年期
ET可能影响生育，应与ET患者具体讨论。含雌激素的避孕药物通常为禁忌，如是用于更年期，应使用更低剂量，对于多数有治疗需要的患者可使用包括雌激素在内的激素替代治疗，但既往有血栓或血栓高风险患者应单独讨论。生育治疗通常需使用更高剂量的雌激素，建议MPNs患者生育治疗期间以及妊娠期间常规使用低分子量素。关于妊娠结局，前瞻性数据、大型登记分析和荟萃分析均表明结局良好。
4.抗血小板和细胞减灭治疗之外的血栓管理
动静脉血栓的预防和管理是ET治疗的主要内容，医生应常规评估，同时评估心血管风险，如持续吸烟患者为管理不佳。有些具体问题值得进一步考虑，包括血栓形成倾向检测（不建议在无其他检测指征时进行）、新型口服抗凝剂、联合治疗、围手术期管理和复杂血栓特别是内脏静脉血栓。内脏静脉血栓近乎是JAK2突变的特征，宜与胃肠病和/或肝病团队合作管理。虽然血栓是ET细胞减灭治疗的指征，但内脏静脉血栓在血细胞计数正常患者并不少见，细胞减灭是经验性治疗，少有证据表明获益。
抗凝治疗需与出血风险相平衡。维生素K拮抗剂是主要抗凝药物，高危患者有时可与阿司匹林联合，如支架血栓时。MPNs患者使用直接口服抗凝剂（DOACs）的数据不断增加，总体而言可安全使用，但缺少不同DOACs或与维生素K拮抗剂的直接比较。有些患者可能正在使用DOACs治疗房颤，此时如持续阿司匹林治疗，其获益可能会被出血风险抵消。
Godfrey AL, Green A, Harrison CN. Essential thrombocythemia: challenges in clinical practice and future prospects. Blood. 2022;blood.2022017625. doi:10.1182/blood.2022017625
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