2023年1月5日，News England Medicine of Journal刊登了KRAS G12C突变结直肠癌队列研究全文。【肿瘤资讯】与您一起解读该研究的亮点之处。
KRYSTAL-1研究硕果累累
KRYSTAL-1（NCT03785249）是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估MRTX849 (adagrasib)在具有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药物水平、分子效应和临床活性。该研究正式开始于2019年1月份，预计于2023年9月份完成2（图1.KRYSTAL-1研究历程1,3-10）。
图1.KRYSTAL-1研究历程
此前的多项国际大会及国际期刊已公布adagrasib联合/不联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变结直肠癌的数据。2023年1月5日，News England Medicine of Journal刊登了KRAS G12C突变结直肠癌队列研究全文1。
KRAS靶向治疗探索荆棘密布
Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是癌症中最常突变的癌基因之一，同时是近50%结直肠癌发生发展的驱动基因。KRAS G12C突变与结直肠癌患者预后较差具有相关性，因此对于靶向 KRAS G12C的探索将具有重要临床意义。然而，数十年以来，KRAS G12C作为“难以成药”的靶点一直未被攻克，直至近期选择性不可逆KRAS G12C小分子抑制剂sotorasib(AMG510)和adagrasib (MRTX849)率先突破困境。
2022年12月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了adagrasib用于治疗至少接受过一种先前全身性疗法的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。但在结直肠癌领域，目前尚无特异性靶向KRAS G12C疗法获批。
adagrasib单药治疗在KRAS G12C突变结直肠癌患者的疗效较好，但表皮生长因子受体(EGFR)介导的RAS–MAPK信号通路再激活容易导致获得性耐药。为缓解EGFR再激活，研究者尝试使用EGFR单抗联合KRAS G12C抑制剂治疗该类患者，由此开展了KRYSTAL-1研究。
试验设计
KRYSTAL-1研究入组了既往接受过治疗的晚期KRAS G12C结直肠癌患者，并分为adagrasib单药治疗组（600mg,口服，每日两次）和adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组（adagrasib同上；西妥昔单抗，静脉注射，初始负荷剂量400mg/m2,随后剂量250mg/m2或每两周一次500mg/m2）。
单药治疗组中，主要终点是客观缓解，定义为经研究者确认的完全或部分缓解(根据RECIST 1.1版)。次要终点是缓解持续时间、无进展生存期、总生存期、1年生存期和安全性。
在联合治疗组，主要终点是安全性，包括剂量限制毒性作用。次要终点为单药治疗组评估的肿瘤缓解结局(tumor respond outcome)。
结果
概述
总体而言，两个治疗组的患者基线特征相似。所有患者均接受过含氟尿嘧啶化疗，大部分患者亦接受过奥沙利铂、伊立替康、或两者联合的化疗。
单药治疗组共有44例患者，研究者对其中位随访时间为20.1个月，中位治疗时间为5.9个月；患者中位年龄为59岁；其中50%患者为女性。
联合治疗组共有32例患者，其中位随访时间为17.5个月，中位治疗时间为7.3个月；患者中位时间为60岁；其中53%为女性。
疗效数据
单药治疗组（图2.单药治疗组的疗效数据）
疾病缓解数据
在临床可评价的43例患者中，由盲态独立中心评估的缓解率为23%；由研究者评估的缓解率为19%。在单药治疗总人群（44例）中，由研究者评估的缓解率为18%。
中位缓解持续时间为4.3个月；中位缓解时间为1.5个月。
生存数据
在单药治疗总人群（44例）中，中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为19.8个月。29例患者（66%）已开始后续抗肿瘤治疗。
图2.单药治疗组的疗效数据
联合治疗组（图3.联合治疗组的疗效数据）
疾病缓解数据
在临床可评价28例患者中，由盲态独立中心评估和由研究者评估的缓解率均为46%；
在联合治疗组总人群（32例）中，由研究者评估的缓解率为41%。中位缓解持续时间为7.6个月，中位缓解时间为1.4个月。
生存数据
在联合治疗组总人群（32例）中， 中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期为13.4个月。15例(47%)患者已开始后续抗癌治疗。从单药治疗队列交叉至联合治疗组的患者有6例。
图3.联合治疗组的疗效数据
安全性（图4.安全性数据）
单药治疗组
概述
在单药治疗组的44例患者中，41例(93%)患者发生任何级别的治疗相关不良事件。≥20%患者发生的不良事件为腹泻 (66%)、恶心 (57%)、呕吐 (45%) 和疲乏 (45%)。
级别
共有15例患者(34%)发生3级或4级治疗相关不良事件；≥5%的患者发生的不良事件是贫血(9%)和腹泻(7%)。未发生5级治疗相关事件。
停药
有17例(39%)导致adagrasib减量治疗相关不良事件。未发生导致停药的治疗相关不良事件。
联合治疗组
概述
联合治疗组的32例患者中，100%的患者发生任何级别的治疗相关不良事件（表3）。≥20%患者发生的不良事件为恶心(62%)、腹泻(56%)、呕(53%)、痤疮样皮炎 (47%)、疲乏(47%)、皮肤干燥(41%)、头痛(31%)、头晕(25%)、斑丘疹(25%)和口腔炎(22%)。
级别
5例患者(16%)发生3级或4级治疗相关不良事件。未报告5级治疗相关事件。
停药
分别有10例患者(31%)和1例患者(3%)发生导致adagrasib或西妥昔单抗减量的治疗相关不良事件。
5例患者(16%)报告了导致西妥昔单抗停药的治疗相关不良事件，包括输注相关反应（3例）、不适（1例）和血管潮红（1例）。
所有5例患者在西妥昔单抗停药后继续接受adagrasib治疗。
无导致adagrasib停药的治疗相关不良事件。
图4.安全性数据
重要结论
总而言之，adagrasib单药治疗、adagrasib联合西妥昔单抗治疗均在既往接受过多线治疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中具有良好抗肿瘤活性。其中，联合治疗组的中位缓解持续时间超过6个月。在安全性方面，两个治疗组出现的不良事件是可控的。
小结
adagrasib单药治疗在多线治疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中显示出较好的临床活性，但容易出现EGFR再激活引起的耐药问题。adagrasib联合西妥昔单抗治疗后，相较于单药治疗，患者出现更好的缓解率（由盲态独立中心评估的缓解率，联合vs.单药：46% vs.23%），而且联合治疗未发现具有协同毒性作用，未出现新的安全性事件。
然而这一研究依然具有局限性：
首先，该研究并非是随机对照试验；
其次，入组的患者较少，导致中位总生存期的置信区间较宽；
再者，该研究入组的多为接受过至少3线治疗的患者，没有标准治疗进行对照，且患者生存时间大多较短。
值得期待的是，研究者正在进行一项3期KRYSTAL-10试验（NCT04793958）11，旨在评估adagrasib联合西妥昔单抗vs.化疗二线治疗KRASG12C突变的结直肠癌患者的疗效及安全性，相信能为此类问题提供更有价值的信息。
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