嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗是血液肿瘤领域的新型疗法，在疗效方面已展现出良好的临床应用前景。但作为一种新兴疗法，CAR-T细胞治疗后失败的患者预后不良是临床面临的一大难点以及挑战。DESCAR-T（Dispositif d’Enregistrement et de Suivi des CAR-T）是法国为接受商用CAR-T细胞疗法治疗的患者[弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和急性淋巴细胞白血病（ALL）]设立的国家登记处，其由淋巴瘤研究协会/淋巴瘤学术研究组织(LYSA/LYSARC)规划，旨在收集CAR-T疗法在真实世界中的数据。DESCAR-T收集了患者自决定使用CAR-T细胞疗法至输注CAR-T细胞15年后的相关数据（包括患者特征、安全性、疗效、远期预后等数据）。
法国Catherine Thieblemont教授牵头分析了在DESCAR-T中登记的CAR-T细胞输注后进展/复发的患者的预后，并确定该人群的预后标志物和CAR-T细胞治疗失败后的治疗选择，深入研究了复发时的治疗策略与CD19 CAR-T细胞治疗失败后预后之间的关系。最近，该研究结果已发表于BLOOD期刊上。【血液肿瘤资讯】现整理相关精粹，以飨读者。
研究背景
CD19 CAR-T细胞治疗代表了复发性/难治性（R/R）侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（BCL）患者的主要治疗进展。在关键性临床试验（JULIET、ZUMA-1和TRANSCEND）和真实世界经验[国际骨髓移植登记组（CIMBTR）；CAR-T联盟登记研究；以及法国、西班牙和德国多中心研究]中均观察到有价值的缓解率。尽管如此，CAR-T细胞治疗后失败仍然是一个临床面临的主要障碍，存在未满足的临床需求。
在JULIET研究中，近60%的患者在CAR-T细胞输注后6个月出现疾病进展。同样，ZUMA-1和TRANSCEND研究显示，约50%的患者在6个月时复发。这些数据在几个真实世界研究中得到了证实。Pasquini等人报道了CIMBTR的研究数据，tislecagenleucel（tisa-cel）治疗后6个月失败率为60%。同样，对于axicabtagene ciloleucel（axi-cel），Nastoupil等人在美国CAR-T联盟登记研究中报告，输注后失败率约为45%。Bethge等人在一项德国的研究中报告，26%的患者出现疾病进展，64%的患者在6个月时复发。在一项西班牙研究中，Kwon等人报告几乎30%的患者出现了CAR-T细胞治疗失败。而Iacoboni等人在另一个西班牙研究队列中报告，患者12个月时复发率约为70%。
研究设计
截至2018年8月，DESCAR-T登记研究中登记了680例R/R侵袭性BCL患者。在分析时（2021年4月），550例患者接受了商用CAR-T细胞产品输注。D0（第0天）定义为CAR-T细胞输注当天。在D30、90、180、270和360以及18、24和36个月时对患者进行评估。
定义3组桥接化疗方案，分别为：低剂量方案（激素±免疫治疗）、常规方案（化疗±免疫治疗）、放射治疗。CAR-T细胞治疗失败时接受的治疗分为以下几类：单克隆抗体（主要是抗CD20单抗）、免疫化疗、来那度胺、双特异性抗体和免疫检查点抑制剂。
本研究旨在确定CAR-T细胞治疗（D0）后失败的患者在下一次进展、死亡或末次随访方面的预后。计算了无进展生存期2(PFS-2)，定义为CAR-T输注后首次失败至进一步治疗后下一次进展/复发的时间；总生存期2(OS-2)，定义为CAR-T输注后失败至死亡或末次随访的时间。
CAR-T细胞治疗后失败定义为治疗后发生进展和复发。本研究的主要研究终点是确定入组DESCAR-T登记研究的R/R BCL患者的OS-2。次要研究终点是描述PFS-2、患者的基线特征、失败时拟定的治疗、对挽救治疗的应答以及与PFS-2和OS-2相关的预后因素。根据复发时间[D0–D30（极早期）；D31~D90（早期）；和D90后（晚期）]分析预后。
研究结果
患者基线特征
550例患者接受了axi-cel（n=350）或tisa-cel（n=200）治疗。中位随访7.9个月后，312例患者未进展，包括完全缓解 (CR，n=181；58%)、部分缓解 (PR，n=35；11%) 或疾病稳定 (SD；n=3；1%)。其余238例患者在CD19 CAR-T细胞治疗后出现疾病进展/复发，是本分析的目标人群，其中136例患者在axi-cel治疗后出现疾病进展/复发（中位随访时间：9.0个月；95%CI 5.1~9.7），102例患者在tisa-cel治疗后出现疾病进展/复发（中位随访时间：7.8个月；95%CI 5.9~10.4）。人口统计学特征总结见表1。
表1.根据复发/进展的时间，基线患者和所有患者的CAR-T细胞治疗情况
在作出决定时/淋巴细胞耗竭前，大多数患者（n=178；74.8%）表现为DLBCL，经年龄校正的IPI高达2或3（n=126；57.0%），并且在CAR-T细胞治疗前接受了≥3线治疗（n=136；57.1%），包括48例（20.1%）接受移植的患者（自体造血干细胞移植46例，异基因造血干细胞移植2例）。209例（87.8%）)患者接受了桥接治疗，其中常规免疫化疗176例 (84.2%)，较轻的治疗方案（皮质激素、单克隆抗体未化疗）24例 (11.5%)，放疗9例 (4.3%)。输注时，138例患者（66%）出现疾病进展（经PET-CT确定），72例患者（38.9%）的LDH水平升高。
在238例CAR-T细胞治疗后复发/疾病进展的患者中，54例患者（22.7%）在D30（极早期）前复发，102例患者（42.9%）出现早期（D31~D90）进展/复发，82例患者（34.5%）出现晚期（> D90）进展/复发。CAR-T细胞治疗失败发生在中位2.7个月后（范围：0.2~21.5）。
CAR-T治疗失败后的治疗及缓解情况
为了描述CAR-T细胞治疗后复发/疾病进展患者的治疗特征，本研究分析了后续的治疗和类型。在238例CD19 CAR-T细胞治疗后失败的患者中，154例患者（64.7%）的新治疗数据可用。59例患者（38.3%）接受来那度胺单药治疗或联合治疗，11例患者（7.1%）接受双特异性抗体治疗，33例患者（21.4%）接受了靶向治疗，17例患者（11%）接受放疗，31例患者（20%；表2）接受不同方案（R-DHAX、R-ICE、Pola-R-Benda等）联合免疫化疗。值得注意的是，在治疗失败时，接受axi-cel的患者（n=136）在D30和D90的3/4级血细胞减少症发生率高于接受tisa-cel的患者（n=102；P<0.001）。D30时的血细胞减少不影响后续治疗的选择（P=0.812）。
154例CAR-T细胞治疗后复发/疾病进展的患者中，120例（77.9%）获得治疗缓解，其中14.1%（17/120）的患者观察到总体缓解（CR + PR），CR率为6.6%（8/120），PR率为7.5%（9/120），0.8%（1/120）的患者表现为疾病稳定，70.8%（85/120）的患者显示疾病进展为最佳缓解。
表2. 在CAR-T细胞治疗后发生进展/复发时进行的治疗
CAR-T治疗失败后各治疗类型的疗效结局
进一步分析了CAR-T细胞治疗复发后的缓解率和生存结局，按类别对治疗进行分组（图1）。双特异性抗体、来那度胺、靶向治疗和免疫化疗治疗后的中位PFS-2分别为3.7个月、3.8个月、2.1个月和2.4个月。比较不同治疗策略未发现统计学显著优势（P=0.104）。接受双特异性抗体、来那度胺、靶向治疗和免疫化疗患者的中位OS-2率分别为8.5个月、7.5个月、4.5个月和3.7个月（P=0.32）。放射治疗仅适用于出现局部病变的患者（n=12），中位PFS-2为3.7个月，中位OS-2为9.6个月。
图1.根据治疗类型，CAR-T复发后的ORR、最佳总体缓解率(n=120)和中位PFS(n=154）
研究终点
使用DESCAR-T登记研究中收集的数据，在接受CAR-T细胞治疗的总体患者人群中，中位PFS为4.6个月（6个月时的PFS率为44.5%）。
550例接受治疗的患者中356例缓解者的中位缓解持续时间为11.1个月（缓解持续时间达到6个月的患者比例为57.7%）。
对于CAR-T细胞治疗失败的238例患者，从CAR-T细胞输注后复发/进展开始计算，中位PFS-2为2.8个月。在6个月和12个月时，分别有71.6%和81.8%的患者发生进展/复发（图2）。CAR-T细胞输注后复发/进展的患者的OS-2始终较差，总体人群（238例患者）的中位数为5.2个月。6个月时，仅47.9%的患者存活，12个月时，26.9%的患者存活（图3）。
图2.CD19 CAR-T细胞治疗失败后侵袭性BCL患者的PFS-2（n=238）
图3.CD19 CAR-T细胞治疗失败后侵袭性BCL患者的OS-2（n=238）
本研究还根据CAR-T细胞治疗失败时间分析了CAR-T细胞输注后复发/进展时间的PFS-2和OS-2。极早期进展/复发患者的中位PFS-2为1.7个月；D31~D90期间CAR-T细胞治疗失败患者的中位PFS-2为2.6个月，P <0.0001；D90后复发患者的中位PFS-2为4.2个月（图4）。同样，极早期进展/复发患者的中位OS-2为1.9个月，D31~D90期间CAR-T细胞治疗失败患者的中位OS-2为6.1个月，P <0.0001。D90后复发的患者的中位OS-2为9.6个月（图5）。
图4.根据失败时间，侵袭性BCL患者在CD19 CAR-T细胞治疗失败后的PFS-2
图5.根据失败时间，侵袭性BCL患者在CD19 CAR-T细胞治疗失败后的OS-2
预后因素
在单变量模型中，与较差PFS-2显著相关的因素为：输注时高LDH（P<0.0001），输注时ECOG PS≥2（P=0.0067），极早期进展（D0~D30；P=0.0002），输注时CRP和铁蛋白水平异常（CRP：P=0.0187；铁蛋白：P=0.0002）。而CAR-T细胞治疗失败后的治疗类型与PFS-2无显著相关性：双特异性抗体（P=0.07），来那度胺（P=0.10），或靶向治疗（P=0.8）。
与OS-2较差相关的因素有：高LDH水平（P<0.0001）；输注时ECOG PS≥2（P=0.0008）；极早期进展（D0~D30；P<0.0001）；输注时CRP和铁蛋白水平异常（CRP：P=0.0006；铁蛋白：P=0.0002）。CAR-T细胞治疗失败后的治疗类型与OS-2无显著相关性：双特异性抗体 （P=0.2），来那度胺（P=0.06），或靶向治疗（P=0.7）。
多变量分析确定了与较差PFS-2相关的因素为：输注时LDH水平较高（P<0.0001）和输注时铁蛋白水平异常（P=0.01；表3）。CAR-T细胞治疗失败后的治疗类型与PFS-2无显著相关性：双特异性抗体（P=0.98）、来那度胺（P=0.07）、靶向治疗（P=0.3）。
OS-2的多变量分析确定了以下因素与较差预后相关（表3）：高LDH水平，CRP水平升高和极早期进展。CAR-T细胞治疗失败后的部分治疗类型与OS-2无显著相关性：双特异性抗体或靶向治疗 ，但来那度胺治疗与较好的OS-2显著相关。
表3. CD19 CAR-T细胞治疗失败的侵袭性BCL患者生存预后影响因素的多变量分析
研究结论
本研究显示，CAR-T细胞治疗后失败的患者预后较差，中位PFS-2仅为2.8个月(95%CI 2.4~3.1)，且极早期治疗失败患者的预后更差（中位PFS-2为1.7个月，95%CI 1.1-2.4）。
Alarcon Tomas等人报告了与本研究类似的CAR-T细胞治疗后的进展/复发率。有趣的是，在他们的研究中，失败后的总缓解率为47%（包括25%CR），高于本研究数据。该结果可解释为DESCAR-T登记研究中未报告所有缓解，更重要的是，各国提出的治疗方案的可获得性不同。在法国，Polatuzumab-vedotin（Pola）仅在2020年1月至2021年1月期间作为“同情用药”使用，其费用无法报销，因此本研究中只有少数患者在CAR-T细胞治疗失败后接受了Pola治疗
在本研究中，来那度胺治疗对OS获益具有统计学意义（P =0.011），而PFS没有（P=0.078）。该结果可能与研究样本量较小有关。可以假设来那度胺能使疾病得到部分控制，从而有助于延长生存期。对于R/R侵袭性BCL患者，即使在CAR-T细胞治疗失败后，使用双特异性抗体似乎也很有希望。在美国系列研究中报告了相似的结果，表明双特异性抗体是一种有效的治疗选择。但在本研究中，只有小部分患者（n=11）接受了这种治疗策略，这些患者需要更长时间的随访，现阶段无法得出任何结论。根据研究者的观察，标准的化疗-免疫治疗在OS或PFS方面似乎没有优势，现有的证据也支持这一点。、
本研究也存在一些局限性，需要更长时间的随访来更好地评估长期反应。此外，登记研究中可能缺少部分患者复发时的数据。对肿瘤的生物学和微环境的评估也应该带来有价值的信息，以帮助我们更好地理解这些复发。
总之，本DESCAR-T登记研究证实，CAR-T细胞治疗失败后患者的预后仍然极差，如果在第一个月内失败则结局更差。替代治疗策略（双特异性抗体、来那度胺）可改善这些患者的PFS。然而，CD19 CAR-T细胞治疗失败的R/R侵袭性BCL患者的治疗仍存在未满足的临床需求，需要进一步的创新治疗策略来改善此类患者的预后。
Roberta Di Blasi, Steven Le Gouill, Emmanuel Bachy, et al; Outcomes of patients with aggressive B-cell lymphoma after failure of anti-CD19 CAR T-cell therapy: a DESCAR-T analysis; Blood (2022) 140 (24): 2584–2593. https://doi.org/10.1182/blood.2022016945.
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