疫情放开后，防控工作进入新阶段。12月26日，国家卫生健康委发布公告，将于2023年1月8日将新型冠状病毒感染从“乙类甲管”调整为“乙类乙管”。工作目标则围绕“保健康、防重症”，采取相应措施，最大程度保护人民生命安全和身体健康。
慢性病患者和高龄老人群体被称为“新冠脆弱人群”，更易发展成重症。那么在慢性病患者群体中，接种疫苗后的抗体情况如何变化，其免疫应答如何？近日，重庆医科大学附属第二医院团队于Journal of Medical Virology（IF = 20.69）杂志上发表重要研究成果，深入分析了我国慢性疾病患者接种SARS-CoV-2灭活或重组亚单位疫苗后体液应答情况及其影响因素。重庆医科大学附属第二医院感染病科李虎博士和感染病科主任蔡大川教授为共同第一作者，重庆医科大学附属第二医院副院长胡鹏教授和我国传染病专家、重庆医科大学病毒性肝炎研究所所长任红教授为通讯作者。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
研究背景
由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2) 感染引起的新型冠状病毒感染 (COVID-19) 已成为全球重大公共卫生威胁。截至2022年6月底，全球COVID-19确诊例数超5.28亿，死亡病例数超600万[1]。相关随机对照试验和真实世界研究证明，疫苗可有效降低 SARS-CoV-2 感染和COVID-19的病死率和致残率。
对32项 COVID-19 信使 RNA（mRNA） 疫苗研究的系统综述[2]表明，有基础疾病（如癌症、慢性肝病、自身免疫性疾病、HIV感染和糖尿病）人群的免疫应答受损。这些研究极大地促进了特殊人群预防策略的制定，如优先接种疫苗和加强疫苗。然而，关于基于mRNA 的疫苗的结论不一致。在中国，灭活疫苗（BBIBP-CorV或CoronaVac）和基于受体结合域 (RBD) 的重组蛋白亚单位疫苗 (ZF2001) 是两种主要的官方推荐疫苗。目前，很少有研究描述基础疾病患者接种灭活或重组亚单位疫苗后的抗体谱。
目前仍然存在几个重要问题：(1) 基础疾病患者接种疫苗后的抗体应答是否与健康个体不同？(2) 是否可以将一种特定疾病患者的结论应用到其他疾病患者群体？ (3) 合并症的数量如何影响免疫后的抗体应答？
研究假设[3]患有某些慢性疾病的患者(PWCD) 和患有多种合并症的患者对 SARS-CoV-2 疫苗的体液免疫应答减弱，并进行了分析。
研究方法
研究设计
2021年06月01日至2021年09月30日期，纳入在门诊接受治疗的 PWCD 和在健康管理中心接受体检的健康志愿者（健康对照）。入选标准为年龄≥18岁，首次接种疫苗前无 SARS-CoV-2 感染。SARS-CoV-2 疫苗接种定义为接种过2次灭活疫苗（BBIBP-CorV或CoronaVac）或3次基于 RBD 的重蛋白组亚单位疫苗 (ZF2001)，无论时间间隔。
研究变量包括年龄、性别、BMI、合并症和 SARS-CoV-2 疫苗接种信息。采集静脉血获得接种疫苗参与者的血清样本，使用MAGLUMI X8的捕获化学发光免疫测定法检测 SARS-CoV-2 抗体，包括针对SARS-CoV-2 RBD蛋白的IgG抗体(RBD-IgG)和中和抗体(中和抗体在清除COVID-19患者体内的病毒中起着重要作用，NAbs)。
统计分析
对于主要结局的分析，使用单变量和多变量 logistic 回归模型评估疾病状态（有或无疾病）与血清学转换（阳性或阴性）的相关性；使用线性回归分析评估疾病状态与抗体滴度的相关性。对于次要结局的分析，评估合并慢性疾病的数量与血清学转换（seroconversion）和抗体水平之间的相关性。此外，研究对预设亚组进行了分层分析，这些亚组按照年龄、性别、BMI、疫苗类型和末次给药与抗体检测之间的时间定义。
数据分析采用4个模型进行校正：（1）模型1未校正；（2）模型2校正年龄和性别；（3）模型3校正模型2变量及BMI、疫苗类型和末次接种与抗体检测之间的天数；（4）模型4校正了模型3变量、白细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白水平、丙氨酸氨基转移酶水平和总胆红素水平。
研究结果
受试者特征
研究共纳入1645例受试者，包括245例 (14.9%) 健康志愿者（健康对照组）和1400例 (85.1%)PWCD。表1呈现了参与者的人口统计学特征、实验室检查结果、合并症和疫苗接种等信息。
表1 参与者人口学和基线特征
SARS-CoV-2 疫苗接种后的体液免疫应答
PWCD组NAbs和RBD-IgG的血清阳性率为72.1%(1010/1400)和84.8%(1182/1400)；NAbs和RBD-IgG的中位滴度分别为0.26 μg/mL (IQR = 0.14 ~ 0.50) 和4.22 AU/mL (IQR = 1.58 ~ 11.81) ，均明显低于健康对照组。与预期相同，血清阳性率和抗体水平在完成接种后120天内逐渐降低。NAbs和 RBD-IgG 抗体滴度在60天内迅速降低，随后减慢。在8个预设的疾病亚组之间，NAbs和 RBD-IgG 的血清阳性率和抗体水平也存在相当大的差异。
PWCD组患者体液免疫应答受损
在主要分析中，在未校正模型（模型1）、部分校正模型（模型2和3）和充分校正的模型（模型4）中，PWCD组NAbs和RBD-IgG 的血清转换和抗体水平均显著低于健康对照组（图1）。
图1 SARS-CoV-2 疫苗接种后慢性病与体液应答之间的相关性。在4个模型中校正混杂因素后，与健康对照组相比，PWCD组 NAbs 和 RBD-IgG 血清转换 (A) 和抗体滴度 (B) 降低的风险
此外，与健康人群相比，慢性乙型肝炎、癌症和糖尿病与NAbs血清转换水平偏低相关（图2A）。慢性肾病、癌症和糖尿病与 RBD-IgG 血清转换偏低相关（图2B）。关于抗体水平，仅自身免疫性疾病的患者显示NAbs和RBD-IgG滴度显著降低（图2C，2D）。
图2 SARS-CoV-2 疫苗接种后不同类型慢性病与体液应答之间的相关性。与健康对照组相比，PWCD组 NAbs和 RBD-IgG的血清转换 (A-B) 和抗体滴度 (C-D) 降低风险
在次要分析中，健康对照、患有1种慢性病、患有2种慢性病参与者的 NAbs 和 RBD-IgG 血清阳性率分别为84.1%和72.7%、69.4%和89.8%以及85.7%和78.6%。在充分校正的模型（模型4）中，NAbs和RBD-IgG的血清转换降低与患者患有2种慢性病相关。关于抗体水平，与健康对照组相比，有2种慢性病受试者的NAbs和RBD-IgG 滴度也显著降低。并存疾病对体液应答的负面影响随合并症数量的增加而增加（P 值 < 0.01）（图3）。
图3 SARS-CoV-2 疫苗接种后合并症数量与体液应答之间的相关性。根据合并症数量，NAbs和 RBD-IgG 的血清转换率(A) 和抗体水平 (B)。(C—F) 4种模型校正混杂因素后，与健康对照组相比，PWCD组 NAbs 和 RBD-IgG 血清转换及抗体滴度降低的风险
亚组分析
交互作用检验显示，疾病与体液免疫应答的关联在各分层间差异无统计学意义，表明年龄、性别、BMI、疫苗类型、接种后间隔时间对这种负面影响无明显依赖性。
NAbs与RBD-IgG水平的相关性
相关性分析显示，无论健康对照组还是PWCD 组，NAbs与RBD-IgG滴度之间均具有强相关（Spearman相关系数分别为0.96和0.90；均P < 0.001）（图4A）。在 PWCD 组中，NAbs和RBD-IgG滴度的相关系数从0.92（21~30天）降至0.84（91~120天），而在健康对照组中则较稳定（相关系数：0.93~0.96）。NAbs和RBD-IgG滴度之间的回归关系表现出时间依赖性（图4B–4E），表明 NAbs和RBD-IgG水平在健康对照和PWCD中可能具有不同的动力学。这些结果部分解释了合并症对 NAbs和RBD-IgG免疫应答影响的差异化。
图4 SARS-CoV-2 疫苗接种后不同时间段 NAbs 与 RBD-IgG 水平的相关性
讨论
合并症的存在与 SARS-CoV-2 疫苗接种后体液免疫应答减弱显著相关
接种疫苗后与健康人群相比，慢性乙型肝炎、癌症和糖尿病患者的NAbs中和作用偏低；慢性肾病、癌症和糖尿病患者的RBD-IgG反应受损；自身免疫性疾病患者NAbs和RBD-IgG抗体滴度显著偏低。并且，相关负面影响随着合并症数量的增加而增加，同一类型慢性病患者也可能存在 NAbs和 RBD-IgG 抗体反应的差异。分析原因可能为：
疾病影响免疫系统功能。如糖尿病患者的肿瘤免疫微环境及淋巴细胞和巨噬细胞功能受损，可能对 COVID-19 接种后的免疫应答产生负面影响；
不同类型的治疗和接种时间可引起不同水平的免疫抑制。既往研究显示，在接受化疗的癌症患者和服用免疫抑制剂的自身免疫性疾病患者中均观察到低血清学应答。另外，癌症患者在早期治疗阶段接种疫苗较晚期化疗阶段才接种疫苗的效果更好。
抗体水平在完成接种后60天内快速降低
本研究中，在总体人群中接种 SARS-CoV-2 疫苗后60天内观察到体液应答显著快速降低。一项对4868名6个月内接种两剂 COVID-19 BNT162b2 疫苗的医务工作者的研究[4]发现，接种疫苗至70~80天NAbs 滴度快速下降，但随后下降速度减慢。此外，血清 RBD-IgG 水平也有类似趋势的下降。单次SARS-CoV-2 灭活疫苗接种后，特异性CD4+ T细胞应答迅速减弱，但在第二次接种后增强并更持续。因此，COVID-19疫苗可能需要定期补充剂量来“增强”抗体滴度。
小结
当前研究的结果为医疗专业人员筛查疫苗接种反应差的高风险人群及慢性病患者的疫苗接种决策提供了本土化数据参考。然而，慢性病患者服用的降糖、降压及抗癌药物是否可损害疫苗的抗体应答和有效性目前尚不清楚；当前研究未与mRNA疫苗进行头对头比较，因此研究结论无法推广到mRNA疫苗的应用；最后，研究未检测 T 细胞介导的反应，仍需在未来实施进一步的检测和探索。
[1]Dong E, Du H, Gardner L. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time. Lancet Infect Dis. 2020 May;20(5):533-534. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30120-1. Epub 2020 Feb 19. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2020 Sep;20(9):e215.
[2] Notarte KI, Ver AT, Velasco JV, et al. Effects of age, sex, serostatus, and underlying comorbidities on humoral response post-SARS-CoV-2 Pfizer-BioNTech mRNA vaccination: a systematic review. Critical reviews in clinical laboratory sciences. 2022:1-18.
[3] Li H, Cai D, Jiang D, et al. Risk of waning humoral responses after inactivated or subunit recombinant SARS-CoV-2 vaccination in patients with chronic diseases: Findings from a prospective observational study in China. J Med Virol. 2022 Dec 26. doi: 10.1002/jmv.28434.
[4] Levin EG, Lustig Y, Cohen C, et al. Waning Immune Humoral Response to BNT162b2 Covid-19 Vaccine over 6 Months. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):e84. doi: 10.1056/NEJMoa2114583. Epub 2021 Oct 6. PMID: 34614326; PMCID: PMC8522797.
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