随着靶向治疗和免疫治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中取得了成功，近年来，越来越多的靶向治疗临床研究正在早期可切除NSCLC人群进行着探索，其中EGFR-TKI、其他靶向药物如ALK-TKI已陆续获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于早期可切除NSCLC患者的辅助治疗[1-3]。对于IB-IIIA期EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC患者，EGFR-TKI是标准辅助治疗方案[1]。尽管EGFR-TKI在可切除NSCLC诊疗中已经取得长足进步，如何结合临床实践，为患者制定最优治疗仍面临一些问题。近日，《Tuberculosis and Respiratory Diseases》（IF: 2.9）杂志发表了一篇文献，阐述了化疗、靶向治疗等在可切除NSCLC患者辅助治疗中的新进展[4]。【肿瘤资讯】现邀武汉大学人民医院江文洋教授特此点评，结合可切除NSCLC最新研究数据，探讨面临的挑战，并展望未来诊疗趋势。
化疗
手术是可切除NSCLC患者的主要治疗方式。尽管如此，仍有30%~75%的患者会在术后8~14个月出现疾病复发并最终死亡。相较不接受辅助治疗，含顺铂辅助治疗方案已被证实可改善患者生存，尤其是II-III期NSCLC患者。LACE荟萃分析纳入5项以顺铂为基础的辅助化疗临床研究。结果显示，接受辅助化疗的I-III期完全切除的NSCLC患者的5年无病生存期（DFS）和总生存期（OS）绝对获益分别为5.8%和5.4%，然而IA期和PS评分2分的患者未观察到获益。此外，CALBG9633研究（紫杉醇/卡铂辅助治疗）和JBR-10研究（顺铂/长春瑞滨辅助治疗）证实，相较单纯观察，肿瘤≥4cm的患者可从辅助化疗中获益，最适合辅助化疗的人群是 IIA 期（T2bN0）或以上的患者。
靶向治疗
包括厄洛替尼、埃克替尼和奥希替尼等在内的EGFR-TKI均在可切除NSCLC辅助治疗领域进行了探索。其中，奥希替尼是首个获批用于IB-IIIA期EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC辅助治疗的EGFR-TKI，随后，埃克替尼被获批用于II-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗。
既往第一代EGFR-TKI在可切除EGFR突变NSCLC辅助治疗中展现出相似的DFS获益。EVAN研究探索厄洛替尼对比化疗辅助治疗IIIA期EGFR突变NSCLC的有效性，主要终点为DFS，次要终点为OS、安全性、生活质量等。与化疗相比，接受厄洛替尼治疗患者的DFS具有显著改善（42.4个月 vs 21.0个月，HR=0.268，P=0.0003）；两组的中位OS分别为84.2个月和61.1个月（HR=0.32; 95%CI 0.15-0.67）。SELECT研究评估了厄洛替尼在IA-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的初步疗效，主要终点为2年DFS率，次要终点为安全性和耐药性、DFS、OS等。中位随访5.2年时，整体患者的2年DFS率为88%，观察到初步疗效。此外，EVIDENCE研究探索了埃克替尼对比化疗辅助治疗II-IIIA期EGFR突变NSCLC的疗效，主要终点为DFS，次要终点为OS、安全性。结果显示，DFS同样达到了统计学差异（47.0个月 vs 22.1个月，HR=0.36，P<0.0001）；但中位OS尚不成熟（NR vs NR; HR=0.91; 95%CI 0.42-1.94）。
ADAURA研究是一项第三代EGFR-TKI奥希替尼对比安慰剂辅助治疗IB-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC的随机对照III期研究，主要终点是由研究者评估的II-IIIA期患者的DFS，关键次要终点包括IB-IIIA期患者的DFS、OS及安全性。2020年ASCO大会上该研究首次公布研究结果，与安慰剂相比，奥希替尼用于II-IIIA期NSCLC人群（HR=0.17，P<0.0001）和IB-IIIA期NSCLC人群（HR=0.21，P<0.0001）均显示出DFS的明显统计学差异。基于此，2020年12月8日，FDA批准奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC的适应症，无论使用前是否接受辅助化疗。2022年ESMO大会公布的更新数据显示，奥希替尼仍保持DFS获益，在II-IIIA期人群中，奥希替尼和安慰剂的中位DFS分别为65.8个月和 21.9个月（HR=0.23; 95%CI 0.18-0.30），在IB-IIIA期人群中，奥希替尼和安慰剂的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月（HR=0.27; 95%CI 0.21-0.34）。此外，奥希替尼辅助治疗可降低中枢神经系统（CNS）复发风险（IB-IIIA期，HR=0.18; 95%CI 0.10-0.33; P<0.0001）。2023年ASCO大会上公布奥希替尼组和安慰剂组的OS中位随访时间分别为61.7个月和60.4个月，两组的5年OS率分别为85%和73%。其他正在进行的不同靶点辅助治疗III期临床研究汇总如下，其中ALINA研究探索ALK抑制剂阿来替尼对比化疗辅助治疗IB-IIIA期ALK阳性NSCLC的有效性，主要终点为DFS，次要终点为OS、CNS DFS和安全性。结果显示，相较化疗，阿来替尼显著延长了IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者的DFS（NR vs 41.3个月，HR=0.24; 95%CI 0.13-0.43; P<0.0001）（表1）。
表1 正在进行的非小细胞肺癌辅助靶向治疗的III期临床研究
免疫治疗
IMpower010研究对比了阿替利珠单抗和最佳支持治疗在IB-IIIA期NSCLC患者中的疗效，主要终点为DFS。在PD-L1≥1% II-IIIA期NSCLC患者中，相较对照组，试验组观察到DFS获益（HR=0.66），在PD-L1≥50%人群中获益更显著（HR=0.43），但在EGFR或ALK亚组中未观察到明显获益。此外，中位随访45.3个月时，试验组和对照组II-IIIA期人群的5年OS率分别为76.8%和67.5%。基于以上数据，FDA批准阿替利珠单抗用于PD-L1≥1% II-IIIA期NSCLC辅助治疗的适应症。
另一项PEARLS/KEYNOTE-091研究也探索了帕博利珠单抗免疫辅助治疗在IB-IIIA期NSCLC患者中的疗效，主要终点为DFS。结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗可显著延长DFS（54个月 vs 42个月，HR=0.76）。OS数据尚不成熟。基于此，FDA批准帕博利珠单抗辅助治疗IB-IIIA期NSCLC患者的适应症。
小结
尽管辅助化疗一定程度改善了可切除NSCLC患者的生存获益，但仍需优化治疗模式进一步延长患者的生存。辅助靶向治疗已被证实可改善特定患者的预后。迄今为止，奥希替尼已被国家药品监督管理局批准用于IB-IIIA期EGFR突变（19del/21L858R）的NSCLC患者的辅助治疗，无论接受或不接受辅助化疗；埃克替尼被获批用于II-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗；阿替利珠单抗已被国家药品监督管理局批准用于PD-L1 TC≥1%、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）NSCLC的辅助治疗。目前仍有多项临床研究正在进行中，患者的远期预后有望得到进一步改善。
医学博士，胸外Ⅱ科副主任，副主任医师
湖北省生物医学工程学会胸部微创外科青年委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会青年委员
湖北省临床肿瘤学会肺癌青年委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会食管癌专家委员会委员
湖北省医学会创伤学分会青年委员
中国抗癌协会康复分会湖北省委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
武汉市科技局专家库专家
随着对NSCLC分子生物学的深入探索，以及新型治疗模式的优化，NSCLC的治疗已从传统化疗迈入了以分子分型为基础的精准化、个体化诊疗时代。近年来，辅助靶向治疗在可切除NSCLC患者中取得了突破，使越来越多的早期NSCLC患者实现长期生存。
基于分子分型的治疗模式是早期可切除NSCLC患者诊疗的未来趋势。目前多项靶向治疗临床研究在可切除NSCLC患者中进行了探索，其中以EGFR-TKI的临床研究数据最为详实。既往第一代EGFR-TKI辅助治疗EGFR突变NSCLC已展现出DFS获益。相较单纯化疗，第一代EGFR-TKI辅助治疗可显著降低疾病复发或死亡风险，中位DFS延长了21~25个月左右，但中位OS未达到统计学差异[5-7]。第三代EGFR-TKI同样在可切除EGFR突变NSCLC患者中进行了探索。2023年，发表于《Journal of Clinical Oncology》的ADAURA研究的最新数据显示，在IB-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC患者中，与安慰剂相比，奥希替尼辅助治疗可显著降低73%的疾病进展或死亡风险（HR=0.27），中位DFS延长了37.7个月（65.8个月 vs 28.1个月）[8]。2023年ASCO大会首次公布的OS数据显示，DFS获益成功的转化成了OS获益，在IB-IIIA期人群中，奥希替尼和安慰剂的5年OS率分别为88%和78%（HR=0.49，P<0.001）[9]。与此同时，其他第三代EGFR-TKI在可切除NSCLC辅助治疗的相关III期临床研究正在开展中[4]。
ADAURA研究取得阳性结果的同时，也为临床带来了新的思考。如何延缓或克服EGFR-TKI辅助治疗耐药是国内外学者广泛关注的难题。目前在早期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗领域，尚缺乏揭示其耐药机制的研究数据，未来有赖于前瞻性、大样本临床研究探索。此外，考虑到EGFR突变NSCLC人群的高度异质性，未来应聚焦探索EGFR-TKI在早期EGFR突变NSCLC患者的疗效预测因素，并建立经临床验证的疗效预测模型，以期最大化患者获益。
然而，面对多样化的治疗模式和治疗方案，如何以患者为中心，制定最优治疗策略仍是未来需重点探索的方向。
[1] Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. doi: 10.1056/NEJMoa2027071. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32955177.
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