近年来，MET通路异常非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域多项重大研究结果陆续披露，很大程度上改变了此类患者的治疗格局，启发了临床治疗实践。那么，在即将过去的2022年，有哪些研究值得重点关注？我们特邀广东省人民医院吴一龙教授进行精彩盘点，并展望未来发展方向。
专家简介
广东省医师协会（GDMDA）会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2022年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
METex14 跳跃突变：MET-TKI进展不断，双抗初显实力
一．MET-TKI续写高生存获益
2022年WCLC大会上口头报告的Tepotinib（特泊替尼）II期VISION研究验证性队列C（N=161）结果1表明，所有患者的ORR为54.7%，mDOR为20.8个月，mPFS为13.8个月，mOS为18.8个月。其中，初治组织检测确认METex14跳跃突变（T+）的患者ORR为62.3%，mDOR为NE，mPFS为15.9个月，mOS为22.7个月。这一结果验证了Tepotinib（特泊替尼）在METex 14跳跃突变人群稳健且持久的疗效。
2022年ELCC大会上更新了赛沃替尼用于METex14跳跃突变晚期NSCLC患者的II期临床研究最终总生存（OS）及亚组分析2结果，总人群（N=70）的mOS达到了12.5个月，两年生存率超过30%，且安全性可控。此外，在肺肉瘤样癌（PSC）、经治、脑转移等亚组中，赛沃替尼均显示出了生存获益。
同时报道的GEOMETRY mono-1研究队列73纳入32例初治 METex14 NSCLC患者，接受卡马替尼治疗。结果显示：客观缓解率为68.8%，中位缓解持续时间为16.6个月，中位无进展生存期为12.5个月；安全性数据与之前发表数据一致。除了在晚期患者中的应用，卡马替尼也公布了针对METex14和MET扩增患者的围手术期试验方案4，期待MET靶向治疗进军更广泛的患者人群。
二．双抗崭露头角
Amivantamab 是一种靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体。CHRYSALIS5是一项在晚期NSCLC患者中进行的Ⅰ期剂量递增/剂量扩展研究，其中MET-2队列探索了Amivantamab作为单一疗法用于METex14跳跃突变NSCLC患者的治疗。2022年ASCO大会上披露的初步结果显示，总人群的ORR为33%，在初治/未经MET抑制剂治疗的22位患者中ORR为50%，疗效和目前已经获批的MET-TKI相当。
在不同类型的MET通路异常中，METex14跳跃突变的研究进展最为突出。目前，全球范围内已有多款高选择性MET抑制剂获批，包括已在全球多个国家获批的特泊替尼、卡马替尼和目前仅在中国上市的赛沃替尼，全面改写了此类患者的诊疗格局。此外，II 期 GLORY 研究6结果表明，谷美替尼治疗METex14跳跃突变NSCLC患者，疗效分析集的69位患者整体ORR为 60.9%，中位DOR为 8.2个月；而另一款MET抑制剂伯瑞替尼也在不同的肿瘤模型中表现出较好的疗效，两者的新药上市申请均已被受理，特泊替尼也已在CDE上市审评中。上面提到的EGFR/c-Met双抗 Amivantamab已经获美国FDA加速批准，用于经治的EGFR外显子20插入突变NSCLC，期待其获批用于MET变异人群。
MET扩增/过表达：MET-TKI联合EGFR-TKI强势破局、ADC药物崭露头角
一．MET-TKI联合EGFR-TKI 双靶联合稳扎稳打步步为营
此前MET-TKI联合一二代EGFR-TKI的疗效和安全性已有多个研究进行了早期探索和报道。2022年AACR大会上更新的INSIGHT研究最终分析7表明，与化疗相比，特泊替尼联合吉非替尼显著地改善了EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达（IHC3+）NSCLC患者的预后，在MET扩增患者中PFS为 16.6个月 vs 4.2个月 (HR=0.13)，OS为 37.3个月 vs 13.1个月 (HR=0.10)。
而后ESMO大会上口头报告了特泊替尼联合三代EGFR-TKI奥希替尼治疗一线奥希替尼进展后EGFR突变伴MET扩增晚期NSCLC患者的INSIGHT2研究，其初步结果8显示，主要分析集即通过FISH（TBx）由中心实验室确定为MET扩增阳性（TBx FISH阳性标准：GCN≥5或MET CEP7≥2）、随访时间 ≥ 9个月的患者中，特泊替尼联合奥希替尼确证的ORR为54.5%，随访 ≥ 3个月的患者中ORR为45.8%，且两药联用整体安全性良好。
WCLC公布的II期SAVANNAH研究9旨在评价赛沃替尼联合奥希替尼治疗既往经奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变、伴MET扩增和/或过表达的局部晚期或转移性NSCLC的疗效。数据显示：相比于IHC50+ 和/或 FISH5+的全部患者，高MET异常亚组（IHC90+ 和/或 FISH10+）的有效性结局改善：ORR为49% vs 32%，中位PFS为7.1个月vs 5.3个月；没达到IHC90+ 和/或 FISH10+ 的患者，ORR 和 PFS 在数值上较低（ORR=9%, PFS=2.8个月），似乎不能从双靶联合治疗中获益。
二．ADC药物异军突起
Telisotuzumab vedotin(Teliso-V) 是基于c-Met抗体ABT-700和抗微管蛋白药物MMAE的新型抗体偶联药物（ADC）。II期M14-239研究旨在确定Teliso-V单药是否适用于c-MET过表达NSCLC患者的2/3线治疗（第1阶段），随后扩展分组人群以进一步评估所选人群治疗的有效性（第2阶段）。2022年ASCO大会更新了第四次期中分析10的数据：非鳞状、EGFR野生型队列的ORR为36.5%（c-Met高表达组为52.2%，c-Met中度表达组为24.1%）。同期报道的Teliso-V联合奥希替尼治疗既往奥希替尼治疗失败的晚期、c-Met过表达、EGFR突变NSCLC患者的I/Ib期研究结果11：Teliso-V联合奥希替尼显示出良好的疗效，在既往奥希替尼进展的c-Met过表达EGFR突变NSCLC患者中ORR为58%。以上两项研究中Teliso-V整体耐受性良好。
针对MET扩增/过表达，当前的研究策略多集中于在EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的患者中应用EGFR-TKI联合MET-TKI，已公布的部分研究数据展现了良好的疗效和安全性。目前，已有一些双靶联合方案进入III期临床研究阶段，后续结果令人期待。同时，近年来ADC药物也掀起了研发热潮，有望取得更大突破。 然而对于MET扩增/过表达的检测，检测标准和阳性阈值还有待进一步的探索和统一。
精准检测，引领治疗
在今年发布的首部《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》12中，针对MET异常的临床意义、适用人群、检测方法及路径等进行了详细的阐述，为临床进行规范的MET检测提供指导，将推动MET抑制剂精准靶向治疗的临床应用，最终使患者最大程度获益。在2022年WCLC大会上，美国的研究者公布了对不同组织学类型METex14跳跃突变患者的共突变情况和预后进行的初步探索13，发现METex14跳跃突变NSCLC呈现出显著的异质性，同期报道的中国学者的研究也揭示了METex14跳跃突变NSCLC与临床结局相关的瘤间异质性，并尝试进行了细化分子分型14，以期进一步指导临床精准选择用药方案。但更严谨的结论以及能否真正走向临床实践还需更多更进一步的研究论证。
失利研究，启示来路
当然，MET-TKI的探索之路并非一帆风顺。2022年ASCO大会和ESMO大会先后报道的研究数据表明，不论是在PD-L1 TPS≥50% 15还是METex14跳跃突变16的局部晚期/转移性NSCLC初治患者中，与PD-1单抗单药治疗或卡马替尼单药治疗相比，卡马替尼联合PD-1单抗治疗方案的耐受性不佳，且疗效没有优势，两研究均因风险获益的综合考量而停止招募。锦上添花的治疗模式探索之路依然漫长。
总结与展望
在过去十多年中，随着基因检测和靶向治疗的兴起和发展，NSCLC的治疗发生了重大变化。MET变异是NSCLC重要的致癌驱动因素之一，也是有效的治疗靶点。精准检测是精准治疗的前提，MET异常形式多样，临床检测中仍存在诸多问题和挑战，有待更进一步的探索。
针对MET通路异常，MET靶向治疗的出现大幅改善了患者的生存获益，已经上市和在研的MET-TKI将丰富患者的治疗方案选择。此外，EGFR/c-Met 双抗、ADC药物的研究也在如火如荼地开展之中，期待更多数据的披露。未来随着更多MET靶向药物的出现，如何优化MET变异NSCLC患者的诊疗以及如何解决MET靶向药物不可避免地耐药问题也是有待研究的方向。另外，MET靶向治疗能否进军早期获益更广泛的NSCLC患者人群，也期待更多的研究来探索和回答。
1. OA03.05-Tepotinib in Patients with MET Exon 14 (METex14) Skipping NSCLC: Primary Analysis of the Confirmatory VISION Cohort C. 2022 WCLC.
2. Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with METexon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. 2022 ELCC.
3. 26P–Capmatinib in treatment (Tx)-naive MET exon 14-mutated (METex14) advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): updated results from GEOMETRY mono-1.2022 ELCC.
4. AbsTPS8590-Neoadjuvant and Adjuvant Capmatinib in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer With MET Exon 14 Skippng Mutation or High MET Amplification: GEOMETRY-N Trial. 2022 ASCO.
5. Abs9008-Amivantamab in patients with NSCLC with MET exon 14 skipping mutation: Updated results from the CHRYSALIS study. 2022 ASCO .
6. Abstract CT034- Phase II study of SCC244 in NSCLC patients harboring MET exon 14 skipping (METex14) mutations (GLORY study). 2022 AACR.
7. CT538-Tepotinib+gefitinib in patients with EGFR-mutant NSCLC with MET amplification: Final analysis of INSIGHT.2022 AACR.
8. LBA52-Tepotinib + osimertinib for EGFRm NSCLC with MET amplification (METamp) after progression on first-line (1L) osimertinib: Initial results from the INSIGHT 2 study.2022 ESMO.
9. EP08.02-140.MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. WCLC 2022.
10. 9016 poster discussion session- Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) monotherapy in patients (pts) with previously treated c-Met–overexpressing (OE) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). 2022 ASCO.
11. Abstract No. 9013 Phase 1/1b study of telisotuzumab vedotin (Teliso-V) + osimertinib (Osi), after failure on prior Osi, in patients with advanced, c-Met overexpressing, EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). 2022 ASCO.
12. 中华病理学杂志2022年11月第51卷第11期 Chin J Pathol, November 2022, Vol. 51, No. 11
13. Marks J, Yin J, Halmos B, et al. MA05. 08 MET Exon 14 Skipping Mutation in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) by Specific Mutation, Histology, and Smoking History[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S61.
14. Han Y, Chen S, Xiang C, et al. MA05. 07 Intertumoral Molecular Heterogeneity of Non-small Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S60-S61.
15. 9118 Poster Session. Efficacy and safety of Capmatinib Plus Pembrolizumab in treatment (tx)-naïve Patients with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) with high tumor PD-L1 expression: Results of a randomized, open-label, multicenter, Phase 2 study. 2022 ASCO
16. 994P. Efficacy and safety of capmatinib plus spartalizumab in treatment-naïve patients with advanced NSCLC harboring MET exon 14 skipping mutation. 2022 ESMO
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