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【研究梳理】胃癌中这三款经典的抗HER-2 ADC你知道吗？

2022年12月07日

作者：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

提及胃癌的靶向治疗，HER-2当属第一大热门靶点。自被开发以来，“生物导弹”ADC药物凭借其高效和精准两大优点吸引诸多研究人员深入探索。

然而，胃癌的靶向治疗开始晚于乳腺癌，且胃癌异质性较高，许多研究结果无功而返。

那么，胃癌中获得成功的抗HER-2 ADC类药物有哪些？【肿瘤资讯】带您一起梳理这些经典。

ADC类药物简介

抗体-药物偶联物(ADC)是指一类通过连接子（linkers）将单克隆抗体 (mAb)与细胞毒性药物相结合、从而高效递送细胞毒性药物有效载荷（Cytotoxic Payload）的新型药物，被形象地称为“生物导弹”（图1.ADC结构示意图）。

图1.ADC结构示意图

ADC类药物的作用机制包括以下五步（图2.ADC作用机制）¹：

①ADC与肿瘤细胞表面靶抗原相结合；

②抗原-抗体-药物复合物通过胞吞作用进入肿瘤细胞；

③抗原-抗体-药物复合物被递送至溶酶体小泡；

④抗原-抗体-药物复合物在酸性及蛋白水解酶丰富的环境中发生降解，导致药物在肿瘤细胞内释放；

⑤细胞内释放细胞毒性药物，导致肿瘤细胞死亡。

图2.ADC作用机制

胃癌相关研究中的抗HER-2 ADC药物有三种：分别是T-DM1、T-DXd（DS-8201）和维迪西妥单抗（表1.抗HER-2 ADC药物在胃癌中的经典研究）。

表1.抗HER-2 ADC药物在胃癌中的经典研究图片1.png

两项经典研究回顾

①DESTINY-Gastric01研究

这是一项随机、Ⅱ期、多中心、开放标签研究（NCT03329690），旨在评估DS-8201在220例表达HER-2的胃癌（GC）或食管胃结合部（GEJ）肿瘤患者中的疗效与安全性。

该研究涵盖主要队列及探索性队列。

主要终点为依据RECIST 1.1的独立中心审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）；次要终点有总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、确认的ORR、安全性。

结果显示：主要队列中，无论是在ORR还是OS方面，T-DXd（6.4mg/kg,3周/周期）的疗效均显著优于医生选择的化疗（伊立替康或紫杉醇）（ORR：51.3% vs.14.3%；OS：12.5个月vs.8.4个月）。

在探索性队列中，接受T-DXd的HER-2（IHC 2+/IHC-）患者在ORR、确认的ORR、确认的疾病控制率（DCR）方面均优于接受T-DXd的HER-2（IHC 1+）患者（ORR：36.8% vs.19.0%；确认的ORR：26.3% vs.9.5%；确认的DCR：89.5% vs.71.4%）。这提示，尽管均为HER-2低表达胃癌人群，但不同的HER-2检测方式会对T-DXd的疗效有所影响。

基于该研究结果，研究者首次证实，相较于传统化疗，ADC药物治疗晚期HER-2阳性胃癌患者获益更多，且在某些HER-2低表达患者中同样疗效显著。

②RC48-C008研究

RC48-C008研究是一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期研究（NCT03556345），旨在评估维迪西妥单抗（RC48-ADC）治疗HER2过表达、局部晚期或转移性胃癌患者的疗效和安全性。

该研究主要终点为IRC评估的ORR，次要终点为研究者评估的ORR、DoR、DCR、疾病进展时间（TTP）、PFS、OS。在入组的127例人群中，经维迪西妥单抗治疗的晚期胃癌患者ORR达到24.4%，中位PFS 4.1个月，中位OS 7.6个月，这在多线治疗的晚期胃癌患者中数据不凡。

RC48-C008研究亚组分析数据显示：在HER-2表达水平方面，接受维迪西妥单抗治疗的HER-2 IHC 2+人群与接受该治疗的HER-2 IHC 3+人群疗效一致(ORR： 23.0% vs.26.6%)；在治疗线数方面，对于既往接受过>3线治疗的胃癌患者，维迪西妥单抗仍然显示出良好的治疗效果(ORR: 25.4% vs.24.2%)；除此之外，既往曲妥珠单抗治疗失败后维迪西妥单抗仍然有效(ORR: 27.8% vs.20.8%)。

基于该数据，国家药品监督管理局（NMPA）批准维迪西妥单抗用于治疗至少接受过2种系统性化疗的HER-2阳性（HER-2 IHC 3+或2+）、局部晚期或转移性胃癌患者，为晚期胃癌患者提供了又一有力治疗选择。

值得期待的研究

①DESTINY-Gastric03研究

这是一项开放标签、多中心、Ⅰb/Ⅱ期研究，旨在评价T-DXd单药vs.T-DXd联合治疗用于HER-2阳性不可切除或转移性G/GEJ肿瘤的疗效和安全性。

该研究分为两个阶段：Part1为剂量爬坡阶段，主要研究终点为安全性、2期推荐剂量（RP2D），次要终点为ORR、DoR、PFS、OS、药代动力学（PK）；Part2为剂量扩增阶段，主要终点为ORR，次要终点为安全性、DoR、PFS、OS、PK；两阶段的探索研究终点均为循环肿瘤DNA（ctDNA）和肿瘤组织的分子分型。该研究仍在入组阶段，期待相应结果发布。

②其他研究

此外，其他胃癌相关HER-2 ADC药物研究在如火如荼地开展中，其中不乏许多值得期待的Ⅲ期临床研究（图3.HER-2 ADC药物治疗胃癌相关临床研究：来自CSCO官网）²。

图3.HER-2 ADC药物治疗胃癌相关临床研究：来自CSCO官网

小结

总而言之，靶向HER2 ADC药物在晚期胃癌二线及以上治疗中已取得一定成果，并且即使一线已经使用过曲妥珠单抗，ADC药物后线标准治疗仍然适用。

这类药物的未来研发方向，或可从三个方面考虑：

①尝试将ADC药物治疗线数前移，从二线移至一线，更早地为适宜人群带来获益;

②将ADC与化疗等疗法联合使用，弥补单药治疗的疗效缺陷;

③精确HER-2水平检测方法，将适应症扩大至某些HER-2低表达人群。

参考文献

1. Hafeez, U.; Parakh, S.; Gan, H.K.; Scott, A.M. Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy. Molecules 2020, 25, 4764. https://doi.org/10.3390/molecules25204764
2. https://class.medlive.cn/csco/2022?id=0

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree

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2022年12月07日

张帆

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

胃癌的免疫治疗方法日益提高