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【愈她20年】孟旭莉教授、王海波教授：从单靶到双靶，再到皮下制剂，畅谈HER2阳性乳腺癌治疗求索之路

2022年12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自2002年曲妥珠单抗原研药在我国获批上市以来，揭开了人表皮生长因子受体2（HER2）靶向疗法乳腺癌治疗的序幕。此后，帕妥珠单抗的问世开启了双靶治疗的新征程。为了提高用药便捷性，切实改善患者的治疗体验，近年来，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗固定剂量组合皮下制剂（PH FDC SC）应运而生。本期【愈她20年】系列访谈特邀浙江省人民医院孟旭莉教授，青岛大学附属医院王海波教授对话先声，从单靶到双靶，再到皮下制剂，畅谈医学的发展对HER2阳性乳腺癌患者带来的获益。

孟旭莉

博导、主任医师

浙江省人民医院院党委委员、副院长
浙江省中西医结合学会乳腺病专委会主任委员
中华中医药学会乳腺癌分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委委员
政协第十二届浙江省委员会委员

从事乳腺癌临床工作30余年，曾在浙江省肿瘤医院担任病区主任及科教科科长；在浙江省立同德医院担任乳腺病中心学科带头人。近年来主持国家自然科学基金、省重大科技专项、省自然科学基金、省中医药科技计划重点研究项目、省医药卫生科技计划重点项目等10余项课题。近年以第一作者或通讯作者发表SCI文章近30篇，一级及核心期刊文章40余篇，带教硕博士研究生20余名。

请您浅谈靶向治疗对HER2阳性乳腺癌的意义，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案是什么？

孟旭莉教授：在乳腺癌领域耕耘数十载，一直以来，HER2阳性乳腺癌的治疗是一个较为棘手的难题。与一般乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌肿瘤细胞恶性程度更高，进展更快，更易复发和远处转移，该类患者预后更差。而抗HER2治疗（靶向治疗）能降低HER2阳性乳腺转移和复发的风险。1998年，第一代靶向药物——曲妥珠单抗被批准上市，研究发现，该药能显著降低HER2阳性早期乳腺癌(EBC)患者34%复发风险，及33%死亡风险^[1]，其疗效和安全性不仅充分得到了循证证据的支持，且经过了真实世界临床实践的检验。该药的上市不仅开启了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的大门，且革命性地改变了HER2阳性乳腺癌的治疗效果。

随着医学的不断发展和进步，乳腺癌的治疗理念也发生了变化——以往的治疗理念以外科手术治疗为主，而现在的治疗理念是借助手术+综合治疗的方式，以实现最佳的治疗效果及最小的临床创伤。新辅助治疗不仅可以实现降期缩瘤，保乳、保腋窝的作用；还可使患者获得药敏信息，并依据新辅助治疗后的不同效果指导后续治疗。

最近四五年来，诸多指南推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗即“双靶”治疗HER2阳性乳腺癌, 可以说，曲帕双靶联合治疗方案是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案。

从单靶走向双靶，再到皮下制剂，您怎么看待对HER2阳性乳腺癌治疗探索的这一深入？您认为PH FDC SC有何优势？

孟旭莉教授：不少研究提示，无论是对EBC的新辅助治疗/辅助治疗，还是转移性乳腺癌（MBC）的一线治疗，曲妥珠单抗对于HER2阳性乳腺癌均拥有确证的疗效和安全性。之后，帕妥珠单抗的出现开启了HER2阳性乳腺癌的双靶治疗时代，给HER2阳性乳腺癌的治疗带来了里程碑式的变革。

NeoSphere研究、APHINITY研究和CLEOPATRA研究等多项研究表明，从HER2阳性乳腺癌的新辅助、辅助治疗再到晚期一线治疗，曲帕双靶方案都可进一步提高疗效，延长患者生存。基于这些研究结果，曲帕双靶成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案。

但同时，传统的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶治疗在治疗方式上存在一些短板，比如患者每三周须入院接受一次静脉注射，无论是来回就诊的不便还是反复注射带来的痛苦都给患者造成了困扰。即使输液港的长期放置可缓解这个问题，但输液港又会增加感染几率。可见，临床上存在对用药便捷性提升的迫切需求。基于此，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗固定剂量复合皮下制剂（PH FDC SC）应运而生，极大程度提升了HER2阳性乳腺癌患者的用药便捷性。

PH FDC SC是由帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与透明质酸酶构成的一种固定剂量组合，用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。既往皮下组织的存在限制了大剂量的皮下给药，新型辅料重组人透明质酸酶（rHuPH20）的出现破解了这一困局，它能暂时性地降解注射部位的透明质酸，改变皮肤间质结构，提高组织通透性，允许大体积（> 1 mL）皮下注射给药，同时提升药物在组织间的扩散和传递效率，并且有半衰期短、暂时性和可逆性等优势。目前，PH FDC SC已在欧美多个国家获批上市，并且被美国国家综合癌症网络（NCCN）等指南明确推荐。

而相比传统剂型，PH FDC SC的优势主要体现在四点：首先，它为单次皮下注射，侵入性较小，降低了患者的注射疼痛、刺激、淤血及感染概率；其次其注射便捷，可由社区保健人员或患者自行居家注射；另外，PH FDC SC为固定剂量，无须进行剂量计算和配置，可以使剂量错误的风险大大降低，减少药物浪费，并且减少了剩余药物保存的问题；最后，PH FDC SC给药时间（5-8 min）和观察期（15-30 min）大大缩短，可减轻患者、护理人员和医生的负担。期待这种便捷性更高的药物早日进入我国市场，服务于我国HER2阳性乳腺癌患者。

王海波

教授、博士生导师

青岛大学附属医院乳腺病医院院长
青岛大学实体肿瘤临床转化研究院院长
中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员
山东省临床肿瘤协会乳腺分会候任主任委员
山东省医学会乳腺多学科协作分会副主任委员

曲妥珠单抗原研药已我国上市20年，请您结合切实感受，谈谈其为HER2阳性乳腺癌患者带来的临床获益。

王海波教授： 曲妥珠单抗是第一个以HER2为靶点的靶向治疗药物，1998年由美国食品与药物管理局批准上市，并奠定了HER2阳性乳腺癌的治疗基石。2002年，该药正式进入我国。最初，曲妥珠单抗被批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。2008年，曲妥珠单抗辅助适应症在我国的获批为HER2阳性早期乳腺癌的治疗开创了靶向治疗的先河。HERA研究结果提示，对HER2阳性早期乳腺癌患者化疗后给予1年的曲妥珠单抗辅助治疗，可显著提高无病生存（DFS），10年DFS可以达到近70%^[2]。而在帕妥珠单抗上市以后，曲帕双靶的联合治疗将HER2阳性早期乳腺癌的治疗格局又推到了新的高度，APHINITY研究显示曲帕双靶治疗HER2阳性早期乳腺癌6年无侵袭性疾病生存（IDFS）率高达90.6%，验证了其强势疗效^[3]。此外，双靶方案的新辅助疗效也令人振奋。NeoSphere研究提示，双靶治疗4周期较曲妥珠单抗单靶治疗可使病理完全缓解率（tpCR）从21.5%到39.3%；TRYPHENA研究提示，双靶治疗6周期可使病理完全缓解率(tpCR)达到60％以上。

从单靶到双靶，从曲妥珠单抗靶向治疗到曲帕双靶的联合治疗，在过去20年间，曲妥珠单抗已使我国近50万的乳腺癌患者获益。此外，曲妥珠单抗已于2012年进入青岛特药救助，2017年进入国家医保，依托价格优势及其强劲疗效，根据我的个人经历，至少在我们青岛，实实在在地惠及了更多HER2阳性乳腺癌患者。

您认为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗有哪些意义？

王海波教授：自大家认识到乳腺癌是一种全身性疾病后，乳腺癌的治疗理念也发生了转变——从仅仅关注局部治疗到全身治疗。早期乳腺癌治疗目标就是实现治愈，而新辅助治疗是整个治疗过程中关键的一环。如孟旭莉院长所说，新辅助治疗能实现降期缩瘤，把不可切除的病变变为可切除的病变，或实现保乳、保腋窝的目的。新辅助治疗还可以帮助我们获取到药敏信息，从而指导后续治疗。另一个方面，新辅助治疗后是否达到pCR也对后续辅助治疗药物选择具有指导意义——根据中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会（CSCO BC）制定的《2022CSCO乳腺癌诊疗指南》，对于术前抗HER2治疗（曲妥珠单抗或曲帕双靶治疗）达到pCR的患者，我们可以继续抗HER2治疗；而对于没有达到pCR的患者，可以进行强化治疗，指南推荐曲妥珠单抗-美坦新偶联物（TDM1）的应用。

小结

靶向药物的出现是医学史上的重大变革，开启了癌症精准治疗的新时代。曲妥珠单抗作为首个针对HER2靶点的药物，在新辅助、辅助以及复发转移性乳腺癌治疗中都表现出了显著的疗效。而帕妥珠单抗上市后，基于这两种药物的曲帕双靶治疗凭借增强的抗HER2机制和临床研究中的卓越疗效，成为HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案。

然而，研究人员的钻研求索尚未终止，为了让患者获得更好的治疗体验，PH FDC SC应运而生，灵活便捷的给药方式将HER2阳性乳腺癌的治疗推向了一个前所未有的新高度，并改写了NCCN乳腺癌诊疗指南。

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参考文献

[1]EBCTCG.Lancet Oncol . 2021 Aug;22(8)：1139-1150.

[2] Cameron D,et al.Lancet 2017;389(10075)：1195-1205.-Supplementary appendix.
[3] Piccart M. Procter M.Fumagalli D.et al.J Clin Oncol.2021 Feb 4:JCO2001204.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Awa