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前列腺癌临床试验工作组3（PCWG3）的更新建议：去势抵抗性前列腺癌的试验设计和目标——PART 1

2022年11月23日

编译：不行医地生

来源：不行医地生

列腺癌临床试验工作组3（PCWG3）的更新建议：去势抵抗性前列腺癌的试验设计和目标——PART 1精翻。

摘要
目的：随着前列腺癌治疗方法的不断演进，以及对疾病表型和生物学特征的不断探索，临床药物的研发环境也在不断变化。因此，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的临床试验指导原则亟待更新。
方法：2012-2015年期间，由前列腺癌临床研究者组成的国际专家委员会(前列腺癌临床试验工作组3 [PCWG3])基于新的试验数据以及PCWG2建议，决议并最终更新出了PCWG3建议。
结果：PCWG3建议患者的基线评估应包括肿瘤组织学、详细记录的既往系统治疗及反应和详细的疾病亚型；新增了试验结果测量建议，包括发生症状性骨骼事件的时间、nmCRPC 首次转移和进展时间；引入“临床上不再获益”的概念；强调了记录现有病灶进展的重要性（不同于新发病灶）；建议使用组织活检、血液诊断以及肿瘤样本成像获取生物分析数据，以了解耐药机制和预测性生物标志物。
结论：通过关注CRPC人群中最有可能影响预后的疾病表现，PCWG3建议使药物研发更加贴近临床未满足的需求。药物审批的相关细则，需要与监管部门沟通。

一、前言

1999年，PCWG1推荐将前列腺特异性抗原（PSA）作为II期mCRPC临床试验的临床指标。2008年，多西他赛被证明可以延长mCRPC生存期，随后PCWG2制定了更详细的临床试验指导原则。PCWG2首次应用临床状态评估框架，建议试验目的、设计和结局基于（1）早期反应（response）指标，代表“控制、缓解或消除现有疾病表现”；（2）远期事件发生时间（time-to-event）的指标，代表“延迟或预防疾病进展”。

“PCWG3建议”是由前列腺癌临床和转化专家组成的国际工作组于2012年6月至2015年2月召开探讨会议，根据对疾病生物学的深入理解和治疗环境的不断变化，在“PCWG2建议”的基础上做出的更新版本。工作组的两位主席(H.I.S.和A.J.A.)制定大纲并召开了8次会议，参会专家包括PCWG2部分成员和20名新成员，最终产出了这份综合文件。PCWG3对比PCWG2的试验设计和实施的关键性原则（表1）。

表1.PCWG3的主要更新内容

临床状态模型

1. 需要考虑mCRPC的治疗线数，而不是只考虑研究药物与多西他赛的顺序（如，多西紫杉醇前，多西紫杉醇后；图1）。

2. 应该按顺序记录患者接受的系统治疗，包括开始日期、停止日期和治疗反应。

3. 区分腺癌与其他组织学肿瘤（如小细胞癌）。

4. 强调在新治疗开始时和疾病进展时做生物学分析的重要性。

试验实施原则

1. 鼓励发现和明确可以直接或间接反映患者获益情况的治疗结果。用于监管提交，以加速药物批准。

2. 强调了“临床试验中的疾病进展”与“临床上不再获益”区别（图3）。

入组标准

1. 标准化定义临床和生物学参数，使纳入的患者有相似的疾病预后，同时也能探索出有意义的生物标志物。

2. 鼓励使用中心实验室精确测量睾酮水平（范围：1-2ng/dL）。

3. 根据短径评估淋巴结大小，并删除了“淋巴结>2cm才是可测量病灶”要求。

4. 鼓励基于影像学转移瘤的位置和分布来建立不同的临床表型（例如，≥20处骨转移/肝转移人群），并设计针对不同表型的特定试验。

治疗：给药剂量、给药周期和药效学标志物

1. 鼓励使用药效学（PD）结果确认药物作用机制，以及给药剂量、给药周期对肿瘤的影响。

2. 更加关注药效学的标志物以证明药物机制，利于根据生物学和安全性确定给药剂量周期。

3. 根据每种药物的作用机制量身定制“用于评估抗肿瘤活性的生物标志物“的测量，这些测量应在固定的时间间隔进行（表4）。

基线疾病评估

1. 增加基线评估项目：肿瘤组织学；所有既往系统治疗的时间、持续时间和反应；标准化评估“基于血液、基于患者自报结果和基于成像”的标志物（如PSA、LDH、FACT-P等）；肿瘤的分子学特征（表2）。

2. 除了临床亚型，还强调结合CRPC的分子/生物学亚型。

3. 确认患者入组时的进展类型：PSA进展、影像学进展、PSA+影像学进展（影像学进展包括①出现新病灶②原有病灶进展③两者都有）

测量结果和报告：基于血液和分子学的测量

1. 当出现疾病进展时，建议对进展性转移部位进行活检，以评估组织学和生物标志物。

2. 在药物的作用机制的背景下解释PSA的结果；应考虑对PSA潜在有利/不利影响的预期时间（例如，PSA flare现象）。

3.CTC计数定义和报告的建议。

测量结果和报告：患者自报结果（PROs）

1. 强调患者在临床试验中的重要性，需要不断优化PRO数据的评估、收集、分析和呈现。

2. 建议使用经过验证的量表测量疾病相关症状（包括疼痛和身体机能）。

3. 建议使用NCI的PRO-CTCAE收集患者报告的不良事件。

附：PRO-CTCAE旨在匹配不良事件通用术语标准（CTCAE）。PRO-CTCAE 包括 124 个项目，代表来自 CTCAE 的 78 种症状毒性，用于评估癌症临床试验患者的不良反应。

测量结果和报告：影像学和临床评估

1. 重新考虑混合反应的指定，这可能是疾病异质性的一种表现。

2. 记录疾病进展类型：原有病灶进展，出现新病灶，或两者都有。分别记录进展病灶的位置。

3. 将“第一次治疗后的骨扫描”作为基线，与后续骨扫描结果进行比较（图2）；定义了新型影像学技术的骨反应。

4. 分别记录淋巴结病灶（盆腔/盆腔外）和内脏病灶（肺/肝/肾上腺/中枢神经系统）的位置，因为预后不一样。

5. 监测最多5个病灶（如淋巴结、肺、肝等）。

6. 提出了nmCRPC首次转移的新定义。

7. 强调并定义了与骨相关的结果（SREs和SSEs），建议关注SSEs（代表更直接的临床获益）。

8. 提出了进展后继续治疗的重要性，定义了NLCB。（例如，虽然患者出现临床进展，但观察到一种或多种临床获益时，可以继续当前治疗）

缩写：CRPC，去势抵抗性前列腺癌；mCRPC，转移性去势抵抗性前列腺癌；nmCRPC，非转移性去势抵抗性前列腺癌；CTC，循环肿瘤细胞；NCI，美国国家癌症研究所；NLCB，临床上不再获益；PRO，患者自报结果；PRO-CTCAE，不良事件通用术语标准-PRO版；PSA，前列腺特异性抗原；SRE，骨骼相关事件；SSE，症状性骨骼事件。

1 疾病的概念化

PCWG2建议基于疾病状态（原发肿瘤情况、是否远处转移、睾酮水平和既往化疗暴露）做出疾病管理决策。

PCWG3制定了一个疾病状态模型，基于疾病状态的特定临床需求来明确研究目的（图1）。临床试验设计时应考虑到生物标志物，并且关注生物标志物潜在的预测疾病预后、指导疾病管理及影响治疗决策的价值。该模型与已获批药物匹配的决策树见（表A1），新的关键性建议包括：（1）区分腺癌与其他组织学肿瘤（包括纯小细胞癌和神经内分泌分化）；（2）详细记录患者既往接受的系统治疗方案，包括作用机制、治疗顺序和肿瘤对每种疗法的反应；（3）根据不同的CRPC亚型（转移情况）设计特定的试验（4）增加对nmCRPC阶段试验的建议（5）强调了使用血液检测、影像学检查及转移灶活检对疾病进行生物学特征分析的重要性，以确定原发性/获得性耐药机制并获取有意义的生物标志物（6）纳入临床相关事件的时间终点，如症状性骨骼事件（SSEs）等（7）需要关注患者何时不再临床获益(NLCB)，而不是严格遵循首次进展时立即停止治疗。

图1：PCWG3更新的“前列腺癌临床状态模型”注：联合治疗属于一个治疗线数。

2 目标

PCWG3指导原则的目的是：确定最适合(或最不适合)使用某一药物的患者亚群；探寻可用于期中分析的终点指标，以支持药物审批；评估治疗前和治疗后的疾病生物学特征，阐明药物的最佳用法用量；并引入一种新的概念（临床不再获益）作为更换治疗方案的评判标准。

责任编辑：肿瘤资讯-橘杏
排版编辑：肿瘤资讯-橘杏

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