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【前研速递】Science | 肿瘤中RNA结合蛋白FMRP的异常高表达介导免疫逃避

2022年11月18日

整理：研值圈

来源：研值圈

脆性X智力低下蛋白（FMRP）是一种细胞内RNA结合蛋白，在神经元中大量存在，对于维持正常的神经元突触功能起到非常重要的作用。

据既往报道，FMRP在人类肿瘤中高表达并参与抗肿瘤免疫。通过对小鼠癌细胞中的FMRP基因进行基因失活，研究人员发现，FMRP缺陷的肿瘤生长减少，更容易受到T淋巴细胞的攻击。缺乏FMRP的肿瘤细胞表现为肿瘤微环境的重塑、巨噬细胞极化和参与效应CD8 T细胞募集的趋化因子上调。

近期，Qiqun Zeng等人在全球顶级期刊Science（IF=63.714）上发表相关研究报告，评估了FMRP在小鼠肿瘤模型中的促肿瘤功能，并进一步评估了其与人类肿瘤患者预后的相关性。

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研究人员报告说，肿瘤细胞中神经元FMRP的基因失活导致小鼠肿瘤生长减少和T细胞脆弱性增加。许多人类肿瘤会发展出逃避适应性免疫系统的能力，使其对免疫治疗产生耐药性。针对这些免疫脆弱性障碍的治疗策略在部分患者中已显示出有希望的结果。然而，大多数患者对免疫治疗无反应或仅经历有限或短期的获益。这些都强调了迫切需要我们更好地理解肿瘤免疫反应的细胞和分子机制，以便开发更有效的治疗方法。

虽然以前的研究也表明FMRP与肿瘤进展有关，但对其在肿瘤和免疫调节中的功能作用知之甚少。Zeng 等人通过对小鼠肿瘤细胞中FMRP基因的表达进行遗传调控，发现免疫逃避往往涉及实体瘤中FMRP的频繁、异常表达，从而具有抑制肿瘤细胞免疫攻击的作用。小鼠肿瘤细胞中FMRP表达失活可促使肿瘤生长减少并更易受T细胞攻击，从而提高小鼠的存活率。

研究者认为，从机制上讲，FMRP对肿瘤内T淋巴细胞的募集和扩增制造了一个“屏障”，从而使肿瘤能够逃避免疫破坏。

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图1.FMRP使肿瘤能够逃避免疫系统的攻击

研究过程和研究结果

当对人类肿瘤组织微阵列进行FMRP表达的免疫染色时，大多数肿瘤组织表达FMRP，而相关的正常组织不表达。

研究者通过CRISPR-Cas9基因编辑在小鼠肿瘤细胞系中敲除FMR1基因（FMRP-KO，“KO”表示敲除），再将该小鼠肿瘤细胞系接种到免疫缺陷和同基因免疫活性小鼠中，以建立与野生型(WT) FMRP表达细胞系平行的肿瘤。

在免疫缺陷宿主中，携带FMRP-KO肿瘤的小鼠与等基因WT肿瘤的存活率相似，表明FMRP本身不参与刺激肿瘤生长。相比之下，免疫功能正常宿主的肿瘤生长受损，生存期延长，提示适应性免疫系统。事实上，表达FMRP的WT肿瘤大部分缺乏T细胞，而FMRP-KO肿瘤表现高度炎性。CD8 和 CD4 T细胞的耗竭恢复了肿瘤的生长并降低了存活率，提示FMRP在WT 肿瘤的免疫逃避中起作用。

通过单细胞RNA测序对WT和FMRP-KO肿瘤进行分析，揭示了全基因组转录和癌细胞、巨噬细胞和T细胞丰度的显著差异。为了阐明这种多方面调节蛋白的作用，研究者进行了几个功能扰动，结果显示：表达FMRP的癌细胞产生趋化因子白细胞介素-33(IL-33)，它诱导调节性T细胞，以及肿瘤分泌蛋白S(PROS1)配体和外泌体，诱导肿瘤促进(M2)巨噬细胞。这两种细胞类型都具有免疫抑制作用，共同构成了抵抗T细胞攻击的屏障。相比之下，FMRP-KO癌细胞下调所有三种因子，上调C-C基序趋化因子配体7(CCL7)，这有助于招募和激活T细胞。此外，免疫刺激性巨噬细胞在这种情况下发育，表达三种促炎趋化因子——CCL5、CXCL9和CXCL10，它们与CCL7协调募集T细胞。最后，FMR1 mRNA和FMRP蛋白水平均不足以预测癌症患者队列的结局。

认识到FMRP是一种RNA结合蛋白，可调节mRNA的稳定性，从而调节转录组数据集中的水平，通过比较培养和肿瘤内FMRP表达与FMRP缺陷的癌细胞，开发了反映FMRP癌症调节活性的基因标记（涉及156个基因）。该FMRP癌症活性标记是多种人类肿瘤的生存预后因素；与不同肿瘤类型中T细胞浸润强度反相关，与FMRP的免疫抑制作用一致；并与选定队列中对免疫检查点抑制剂和免疫依赖性化疗的反应相对较差相关。

总之，该研究揭示了FMRP是肿瘤微环境中基因和细胞网络的调节剂，具有协助肿瘤逃避免疫破坏的能力。

参考文献

[1]QIQUN ZENG,SADEGH SAGHAFINIA, AGNIESZKA CHRYPLEWICZ, et al; Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion; SCIENCE.18 Nov 2022.Vol 378, Issue 6621.DOI: 10.1126/science.abl7207.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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