本期和瑞基因《大咖·和你谈》栏目邀请到北京大学肿瘤医院——张小田教授，为我们分享胃癌患者的精准诊疗与动态监测。
1. 随着医学的进步和发展，单一的治疗方式已经无法满足胃癌患者的诊疗需求，您是如何看待基因检测，特别是NGS检测在胃癌诊疗中的意义和价值？
随着基因组学的发展，靶向、免疫等创新药物的不断研发，胃癌的综合治疗进入了精准医学时代，胃癌分子诊断指标和药物治疗方案也不断取得进展。所以，对胃癌进行分子层面的分类，对于精确的早期诊断和预后判断具有重要意义，有效指导临床对患者进行个体化的精准治疗。
精准治疗的前提是精准诊断。从基本的免疫组化到基因扩增检测，再到DNA水平的基因检测，在基因检测道路上，胃癌的分子检测走过了漫长的道路。
HER2（人类表皮生长因子2）被公认为是胃癌的重要biomarker。HER2阳性胃癌是一类独特的疾病亚型，其癌细胞增长更快、侵袭性更强，患者预后较差。相关研究显示，HER2阳性晚期胃癌患者可从抗HER2治疗中获益，推荐采用免疫组化（IHC）和荧光原位杂交法（FISH）进行肿瘤HER2过表达（IHC2+/3+）的评估。
此外，HER2变异的形式不仅仅局限于HER2过表达，还有HER2扩增、突变、融合等多种变异形式。这些变异形式，也是抗HER2治疗目标人群中重要的分子标志物，但无法被常规的免疫组化有效检测到。
近年来，基于对分子生物标志物的进一步认知，二代测序技术（NGS）应运而生。完整的高通量测序体系也经历了从测序技术，到数据解读再到标准的临床报告解读的长时间发展。
所以在胃癌的精准治疗的过程中，基因检测是在临床实践的可行性和技术发展的理想性之间的一种手段。我们要基于临床的需求判断，来选择更合适的检测方法。此外，在临床实践中，技术的应用目前也需要严格的规范和标准。
2. 近几年免疫治疗十分火热，免疫治疗相关的标志物也得到了临床的广泛认可。对于胃癌患者来说，您认为要如何综合利用各项评估指标进行免疫用药的指导？
免疫治疗目前获批的适应症是可以全人群用药，但临床研究倾向通过免疫组化的方式，对PD-L1的CPS评分进行检测，以其CPS评分大于5分为标准，以选择获得更高生存受益的人群。在这个过程中需要进行标化，包括标准的抗体，每一个临床研究都对应了不同的抗体，之后需要进行标准的判读。此外，CPS评分的病理学判断标准是基于胃癌所开展的，如果我们拿到的组织标本是淋巴结或肝转移等类型，则对病理科的判读方式也产生了更高的要求和挑战。
除PD-L1外，其他与胃癌免疫治疗相关的标志物也颇受关注，如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性及EBV阳性。这三种标志物的检测也需分别采取不同的检测方式，如TMB需要通过大panel进行检测，这是几十个基因的小panel无法做到的；微卫星不稳定性可以从免疫组化的角度检测dMMR，也可以用一代测序的方式检测MSS；EBV则是用免疫荧光的检测方式去看它的扩增水平。
而上述所有标志物，真正被获批应用于临床、有明确的适应症指导治疗的，其实只有PD-L1和微卫星不稳定性。综合考虑，在临床实践中，我们需客观合理的评估可进行的检测。首先，建议大家一定进行微卫星不稳定性的检测；其次，建议大家在临床可及的情况下尽量进行PD-L1和EBV的检测；此外，进行TMB检测可以获得更多的基因检测或基因变异信息，对患者后续的治疗选择（不仅仅是免疫治疗）都有很大帮助。而基于经济成本限制，目前很难要求所有患者都进行TMB检测。
在临床实践中我们也发现，即便是携带微卫星不稳定性的人群在治疗过程中也有部分患者存在原发耐药。为探寻其原因，对于这些特殊类型的患者需进行进一步检测，如DNA水平检测、肿瘤微环境检测、超进展或免疫正负向基因检测。另外，在其他和免疫治疗相关标志物中，如DNA错配修复通路基因等，是否有可从中获益的潜在人群，我们也可从两方面入手筛选：一方面，通过前瞻性临床研究进行相关标志物的转化；另一方面，关注患者二代测序报告中的相关标志物，为患者扩大筛选范围，来指导患者的免疫治疗、靶向治疗、预后，以及遗传肿瘤相关治疗，如林奇综合征。
此外，二代测序的价值也不仅只体现在寻找疗效相关信息，还体现在可以对患者进行全病程管理，甚至对患者亲属也能够加以管理。但临床医生要谨慎的对待新技术新产品，不能一拥而上，不建议对不经筛选的患者进行检测。而整个筛选患者是否适合进行基因检测的过程，也需要医生具有一定的临床经验，这也呼吁业内去制定相应的临床诊疗规范和标准。
3. 液体活检技术在临床受到了日益关注，您是怎样看待液体活检以及液体活检在消化道肿瘤中的作用？
对于晚期的肿瘤诊断，液体活检是一种重要的技术手段，在组织获得困难的情况下，液体活检能够帮助临床医生回答基因检测和疗效相关标志物等方面的问题，具有重要的临床价值。但液体活检仍存在一些技术挑战，众所周知，组织学是病理诊断的金标准，如何看待血液中ctDNA检测到基因突变，而组织学没有检测到突变，或ctDNA中没有检测到，而组织学却检测到的情况？这究竟是不同技术平台的差别，还是技术存在问题？例如没有达到检测的阈值？还是结果解读的问题？
所以，技术上的挑战有两个层面，第一个方面，是对检测相关灵敏度的判读，包括对假阳性、假阴性的优化；第二个方面，什么才是结果判断的金标准。假如我们在临床组织中检测到一个标志物并对其用药，但患者疗效不好，若不考虑药本身存在问题，我则会考虑该标志物是否为患者的驱动性基因，或我们可以应用液体活检技术，检测到另外的标志物，而患者也因此可能会获得疗效。所以，液体活检不应该简单的以组织活检作为金标准，而应该和临床结局进行对照。
目前，临床对液体活检有很大的需求，特别是晚期肿瘤，主要是由于患者在体内可能存在多个不同器官的转移，每个同一器官的不同转移病灶在治疗过程中疗效可能会存在差异。所以无论取哪一个组织的活检，理论上都可能无法实现对患者整体肿瘤突变负荷进行最合理的评估。然而，即使我们有能力把所有的病灶都进行评估，但我们无法得知哪一个病灶中的突变才是真正最核心、最有价值的驱动基因突变。这时，液体活检的优势就体现出来。
当然，液体活检还存在一个比较大的问题需要克服，即需要肿瘤组织将基因变异释放到外周血中。而某些类亚型肿瘤，如腹膜转移瘤释放在腹腔中的基因变异大于释放到外周血中的基因变异。这种局部进展期的肿瘤释放到外周血中的DNA会少于晚期肿瘤。当然，广义的液体活检包括了体内所有的体液，如腹腔穿刺灌洗液、腹水、尿液、脑积液、胆汁等等，都应属于液体活检的范畴。而目前技术手段相对更成熟的是外周血的ctDNA检测。
因此，综上对于液体活检，我们进行如下归纳和总结：
第一，晚期肿瘤和局部进展期肿瘤对液体活检的临床需求不同，晚期肿瘤以选择靶点、判断疗效为主，局部进展期肿瘤以MRD监测复发为主。
第二，液体活检技术平台存在一定的局限性。在前瞻性临床研究中，需要把液体活检作为单独的生物标志物进行分层。另外，对于局部进展期肿瘤和晚期肿瘤，选择哪个生物标志物作为分层方式也是应该区别对待的。
第三，目前，液体活检在临床应用中优劣势并存，应被理性分析；相对而言，在晚期肿瘤中，积累的更多液体活检检测和标志物筛选方面的的经验，可用在局部进展期患者的诊疗中。但对于局部进展期肿瘤，无法简单的将晚期肿瘤的经验直接套用。这二者释放的DNA存在很大差异。总之，液体活检的临床需求和临床前景都非常大，但仍然还需要一段时间的临床验证，特别是在前瞻性的RCT中去验证各个检测平台的效能。
4. 基于ctDNA的MRD检测是近年来热点讨论的话题，MRD在消化道肿瘤中的研究一直走在前列，对于胃癌患者来说，请您谈一谈MRD在胃癌领域的研究现状，您是否考虑MRD检测？
在消化道肿瘤领域，胃癌MRD的检测和临床研究相比肠癌推动的要晚。肠癌领域有DYNAMIC等研究，并也写入指南中。而对于胃癌而言，目前主要的研究数据是基于CRITICS临床研究。虽然也有部分研究正在进行，但尚缺少前瞻性数据支持这些内容被写入指南。因此，特别呼吁基因检测企业及药物研发企业能够互相合作，共同完成这样的临床研究。从临床医生的角度来讲，十分希望诊断和治疗两个平台同步进行。胃癌是中国非常独特的瘤种，希望可以受到更多的关注。我们应该把自己的数据优先做出来。
此外，当局部进展期患者检测到MRD阳性之后，临床应如何来针对该结果对患者进行干预？胃癌领域中很缺乏关于如何根据MRD的状态指导治疗策略选择的研究。临床中，我们接触过一部分自行通过基因检测平台进行MRD检测的患者，但几乎没有患者在MRD发生发现时，就直接采取了针对性干预。这时患者往往在影像学和肿瘤标志物层面都没有发现异常，也没有临床症状表现。而在这种情况下，仅由于监测发现MRD问题即采取干预性治疗，是否属于过早治疗尚也存在争议。通过临床研究的设计，一方面可在前瞻性的围手术期治疗临床研究中讨论验证 MRD确实与预后相关，另一方面，可探寻根据MRD检测结果指导治疗策略的改变。
同时，我认为临床研究和临床实践应齐头并进，很多临床实践中超适应症的探索和尝试，都是未来临床研究中基本想法的灵感起源，因此这个过程中如何合理的进行探索，是各个领域中都会面临的问题。这种超适应症的尝试更多体现在医生对病情及治疗方式的深入理解和患者的接受度。
5. 胃癌患者的治疗已经进入了个体化精准时代，基于现在的研究现状，请您谈一谈基因检测在胃癌这个领域，它未来的思路和重点探索的方向是什么？检测公司还需要做哪些工作？
首先，从基因检测角度而言，若只针对DNA，则通过二代测序即可以实现检测。而从转化研究需求的角度而言，还涉及到单细胞测序、肿瘤微环境的一些免疫功能分析、代谢组学分析，而后建立评分模型，需要从宏观角度，对患者进行多维度全方面的刻画。而在这个过程中，目前各企业的检测平台往往会局限在某一个层面，更多以DNA测序水平为主，之后针对具体的临床实践逐步向PD-L1、EBV、免疫评分扩大。如Immunoscore也是在国外的临床研究验证了肠癌的数据后，我们去进行研发的，但类似这样的研究相对而言更多属于跟随模仿。如果希望有更多新突破，还是需要更多维度的探索，既有助于企业研发新药，也有助于临床研发新的诊断平台，而这可能不是一个基因检测平台能够去完成的，这个过程需要国家、政府监管部门、临床、人工智能大数据、药企及基因检测平台共同合作，建立生物样本库，在进行临床研究的同时，能够把相对应的转化研究设计好。相信通过多方力量的共同合作，可达到降低卫生经济学成本的目标，最终惠及患者与社会。
关于和瑞基因
和瑞基因是全球肿瘤基因检测行业及癌症早筛赛道的代表性企业，秉持“一切肿瘤实现早诊早治，所有患者获得精准治疗”使命，致力于为高危人群及患者提供覆盖肿瘤全病程的分子检测产品，并携手药企等产业上下游探索创新治疗手段。和瑞基因已完成双CAP认证（北京、福州）和三中心（实验、超算、研发）布局，产品涵盖肿瘤遗传易感检测、早期筛查、伴随诊断、疗效评估及预后监测，并已服务全国900余家医院、数十万名肿瘤患者及高危人群。在癌症早筛领域，和瑞基因依托原研技术体系HIFI，率先完成了肝癌早筛大规模前瞻性队列研究，在多瘤种早筛方面也取得突破性研究成果，并均已产业化落地服务广大国人。
大咖·和你谈
【大咖·和你谈】是和瑞基因携手肿瘤行业资深专家、教授倾情打造的服务专栏，围绕肿瘤预防与诊治、基因检测等内容，为大家提供专业、权威、实用、易懂的肿瘤知识分享。
排版编辑：肿瘤资讯-XYH
苏公网安备 32059002004080号
