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JCO｜SOPHIA研究最终分析：PFS获益未能转化为OS获益

2022年11月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

SOPHIA研究的初步分析显示，Margetuximab+化疗组患者的无进展生存（PFS）显著延长，这一结果促使FDA批准Margetuximab联合化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌（用于治疗已接受过≥两种抗HER2治疗方案，其中至少一种治疗方案是用于转移性乳腺癌）。以下报告的是SOPHIA研究的最终总生存（OS）分析结果，结果显示PFS获益并未转化为OS获益，但Margetuximab+化疗仍不失为一种有效的治疗方案。

研究背景

Margetuximab-cmkb是Fc工程化的抗HER2免疫球蛋白G单克隆抗体，与曲妥珠单抗靶向同一表位，具有相似的抗增殖作用。Margetuximab增加了激活Fcg受体（FcgR）CD16A（FcGRIIa）的结合力（体外），降低了抑制性FcgR-CD32B（FcgRIIb）的结合力。结合力增加包括Margetuximab与CD16A的两个等位基因变体（158V和158F）的结合力增加，其中与CD16A-158F的结合力高于曲妥珠单抗，因此增强了固有免疫（包括CD16A介导的抗体依赖性细胞毒作用），从而使得Margetuximab的疗效超过了曲妥珠单抗。

研究方法

2015年8月至2018年10月，研究共招募536例患者，患者需接受过≥2种抗HER2治疗和1~3线治疗后疾病进展。患者按照1:1 随机分为Margetuximab（15 mg/kg）+化疗组（n = 266）和曲妥珠单抗（6 mg/kg，负荷量8 mg/kg）+化疗组（n = 270）。主要终点为PFS和OS。

研究结果

1. 研究人群

所有患者都接受过曲妥珠单抗治疗，除1例外均接受过帕妥珠单抗治疗，489例（91.2%）接受过恩美曲妥珠单抗治疗。截止2021年6月14日，Margetuximab组8例患者（3.0%）和曲妥珠单抗组5例患者（1.9%）仍在研究治疗中，其中3例持续接受Margetuximab治疗，1例持续接受曲妥珠单抗治疗。Margetuximab组患者中位治疗7个周期，曲妥珠单抗组中位治疗6个周期，中位治疗持续时间分别为20.7个月（0.7 ~ 61.4）和19.4个月（0.1 ~ 64.5）。

2. 疗效

所有意向性治疗（ITT）患者的中位随访时间为20.2个月（0.1 ~ 64.5个月），共发生385例死亡（Margetuximab组194例，73%；曲妥珠单抗组191例，71%）。两组ITT人群的中位OS无统计学差异：Margetuximab组21.6个月，曲妥珠单抗21.9个月（HR = 0.95；95%CI = 0.77 ~ 1.17；P = 0.620）（图1A）。

图1:（A）ITT人群的最终OS,（B-E）根据CD16A基因型进行的OS分析

根据化疗、HER2状态对OS进行亚组分析，结果显示，两组生存无统计学差异（图2）。根据FcgR基因型对OS进行亚组分析（506例，94%），CD32A或CD32B基因型与生存获益无相关性。CD16A基因型的OS结果表明，Margetuximab治疗的CD16A-158FF患者的OS改善，同时曲妥珠单抗治疗的CD16A-158VV患者的OS改善。携带CD16A-158F低亲和力等位基因（F携带者）的437例患者（86%）中，Margetuximab治疗患者的OS较曲妥珠单抗延长2.5个月（图1B），中位OS分别为23.3个月和20.8个月（HR = 0.86，95%CI = 0.69 ~ 1.08；图1B）。192例（38%）CD16A-158FF患者中，Margetuximab治疗患者的OS较曲妥珠单抗延长4.4个月，中位OS分别为23.6个月和19.2个月（HR = 0.72，95%CI = 0.52 ~ 1.00；图1C）。245例（48%）CD16A-158FV患者中，Margetuximab治疗患者的中位OS为21.3个月，曲妥珠单抗组为22.0个月（HR = 0.96，95%CI = 0.71 ~ 1.30；图1D）。69例（14%）CD16A-158VV患者中，Margetuximab治疗患者的中位OS为22.0个月，曲妥珠单抗31.1个月（HR = 1.77，95%CI = 1.01 ~ 3.12；图1E）。

图2 探索性的OS亚组分析

3. 安全性

截至2021年6月14日，安全性人群包括Margetuximab组264例患者和曲妥珠单抗组266例患者。两组中20%的患者发生的常见不良事件 (AEs) 为疲乏、恶心、腹泻和中性粒细胞减少，另外，Margetuximab组常见AEs还有呕吐和发热，曲妥珠单抗组有贫血。两组中至少5%的患者发生的≥3级 AEs为中性粒细胞减少和贫血。每个治疗组因AEs停止治疗的患者比例均为4%（10例）；6例因AEs死亡，均未被认定为治疗相关，其中Margetuximab组4例（2%），曲妥珠单抗组2例（1%）。

讨论

SOPHIA研究的ITT人群发生385例死亡后的最终OS分析未能证明Margetuximab联合化疗的OS优势。FcgR等位基因变体对疗效影响的评估包括对CD16A基因型（FF、FV和VV）的分析，结果表明Margetuximab治疗有望改善CD16A-158FF患者的OS，曲妥珠单抗治疗有望改善CD16A-58VV患者的OS。无法明确解释CD16A-158VV患者为何不能更多获益于Margetuximab治疗，值得注意的是这些患者的不良预后特征在两个治疗组存在不平衡的情况。这项研究中，CD16A-158FF与CD16A-58VV患者比例为38%和14%，与其他研究相似。进行最终OS分析时，研究者评估的Margetuximab的中位PFS（相对风险降低27%）和客观缓解率均优于曲妥珠单抗。

最终OS分析时的安全性评估进一步证实了Margetuximab+化疗与曲妥珠单抗+化疗的安全性相当，并与既往研究结果相似。Margetuximab组发生输液相关反应的频率较高，但可以药物预防。两组发生左室功能不全频率相似，Margetuximab组因左室功能不全需停用或延迟治疗的患者少于曲妥珠单抗组。

总之，SOPHIA研究的既往和此次分析结果证实了Margetuximab联合化疗的PFS优势并未转化为OS的显著差异，但对于接受过抗HER2治疗的患者，Margetuximab联合化疗不失为一种有效的治疗选择。有必要对不同CD16A等位基因变体患者做进一步研究。

参考文献

Rugo HS, Im SA, Cardoso F, et al. Margetuximab Versus Trastuzumab in Patients With Previously Treated HER2-Positive Advanced Breast Cancer (SOPHIA): Final Overall Survival Results From a Randomized Phase 3 Trial . J Clin Oncol. 2022;JCO2102937. doi:10.1200/JCO.21.02937.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine