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【研值有约】斯丹赛吴昭博士：从0到1，实现CAR-T治疗实体瘤的临床突破

2022年11月10日

整理：研值圈

来源：研值圈

近年来，CAR-T技术发展迅猛，在血液肿瘤治疗领域大放异彩，但应用于实体瘤治疗的研究却屡遭失败。国内研究机构迎难而上，试图通过开发创新型CAR-T疗法敲开实体瘤治疗的大门。斯丹赛生物就自主开发出了治疗实体瘤的CoupledCAR平台技术，并已在临床研究中取得了可喜的初步疗效成果。在困难重重的CAR-T治疗实体瘤领域，斯丹赛何以能率先突围？【研值圈】特邀斯丹赛联合创始人、总裁吴昭博士，畅谈斯丹赛CAR-T产品在实体瘤治疗的探索之路。

吴昭

博士

斯丹赛联合创始人、总裁
负责中国研发中心运营，同时为美国临床试验提供支持
拥有15年干细胞和细胞治疗研究和行业经验，曾获“张江优秀人才”、“上海市五一劳动奖章”、“上海市科委启明星计划”等荣誉
中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所博士
厦门大学生物科学系学士

挑战重重，CAR-T治疗实体瘤路在何方

吴昭博士：近年来，CAR-T技术发展迅猛，在血液肿瘤的治疗取得了突破性的成果，但CAR-T技术应用于实体瘤治疗却屡遭失败。这是因为，与已经被证明有效的血液肿瘤CAR-T技术相比，实体瘤CAR-T的问题更加复杂，开发难度也更大。这归结以下几方面：
一是实体瘤CAR-T体内扩增困难。CAR-T细胞难以在血液系统中与实体瘤抗原结合，因此实体瘤靶向的CAR-T细胞难以被激活并增殖，而CAR-T能够发挥良好疗效的前提是需要CAR-T细胞在体内有效扩增。
二是对肿瘤组织的浸润不足。缺乏参与T细胞渗透到肿瘤组织中的趋化因子表达，以及实体瘤中存在致密的纤维化基质，导致CAR-T细胞迁移和侵入肿瘤细胞的能力降低。
三是肿瘤微环境的免疫抑制。实体瘤的肿瘤微环境在促进肿瘤生长和增殖的同时，对CAR-T细胞造成了免疫抑制。
四是针对实体瘤的安全有效的靶点少，需要找到安全有效的靶点。

更新迭代，CoupledCAR平台技术解决关键性难题

吴昭博士：要克服CAR-T治疗实体瘤的挑战，关键是要在技术上解决上面提到的实体瘤共性的问题。针对这些问题，斯丹赛自主研发了CoupledCAR平台技术。我们的技术从二代开始发展到现在第六代技术，已经进行了四轮更新迭代，这是一个螺旋式前进的过程，每一轮技术更新我们都致力于解决实体瘤的一个问题，并且每一代技术都会通过临床试验进行检验，逐步解决了实体瘤扩增、迁移浸润、还有微环境免疫抑制等上述的这些问题和挑战，最后得到了非常好的临床疗效。

从0到1，基于CoupledCAR平台技术的CAR-T产品治疗晚期实体瘤实现临床突破

吴昭博士：目前，斯丹赛基于CoupledCAR平台技术开发的CAR-T产品可以说已在治疗晚期实体瘤（如结直肠癌）中取得了可喜的初步临床结果，2022年ASCO报道GCC19CART治疗晚期后线结直肠癌的I期结果显示，高剂量组的客观缓解率（ORR）高达50%，这远远超过了后线肠癌现有治疗手段的疗效水平。同时，安全性一直是我们产品研发过程中非常重视的方面，所有临床试验都是坚持安全第一。从已发布的35例肠癌患者的临床数据可以看到，我们产品的安全性是比较良好的，受试患者中最常见的副作用是细胞因子风暴和腹泻，个别患者出现神经毒性。虽然有副作用，但这些副作用都是可控的，我们在临床试验的过程中也形成了一套完整的管控副作用的方案，同时我们也在不断借鉴和学习国际上NCCN、ASCO等指南，去更新和完善不良反应的管控手段。
我认为斯丹赛CAR-T在结直肠癌的治疗能取得这一成果主要归功于以下几点，第一是自主创新的能力，我们自主研发了CoupledCAR平台技术，通过不断进行技术更新和迭代，解决了实体瘤难以克服的挑战和问题，最终实现了良好的临床疗效。二是在血液肿瘤上的成功经验给了我们信心，也为我们攻克实体瘤提供了线索和经验。三是我们的团队经验丰富，在CAR-T技术研究、生产制造、临床试验等多个方面都非常专业。
与同类CAR-T产品相比，斯丹赛产品最大的特点还是我们的CoupledCAR技术，这是一个平台技术，是我们自主研发的，解决了实体瘤治疗的一系列难题。产品优势主要是临床疗效，现在很多公司都在做实体瘤的研发，有很多新的技术去攻克实体瘤，但最终评价、比较的金标准就是能否在临床上面看到好的疗效，我们的产品在临床上面已经达到了非常好的疗效。另外从肠癌这个适应证来看，斯丹赛是全球第一家，也是目前唯一一家使用CAR-T技术治疗结直肠癌有重大临床突破的公司，我们的产品是first-in-class的产品，有非常大的先发优势。

多适应证布局，意在惠及更多患者

吴昭博士：斯丹赛的第一个产品针对的是结直肠癌，但我们是从技术更新迭代入手的，首先做的不是选适应证，而是针对于实体瘤共性的问题，去一代一代地更新技术，在这个过程中，第一是形成了我们的CoupledCAR技术，第二是我们筛选出来了一系列安全有效的靶点，其中就包括了结直肠癌的GCC靶点。结直肠癌之所以选择GCC这个靶点，是因为这个靶点在高达80%的结直肠癌患者中表达，而在正常组织的表达仅限于肠道内腔上皮细胞，特异性非常好，也就代表其安全性很好。总之，只要是在这个平台技术上面有安全有效靶点的，我们都会去开展临床试验，只不过结直肠癌是目前进展最快的一条管线，入组患者比较多，临床数据出来的比较早，这跟结直肠癌患者多、市场大也有一定关系。
另外一点就是肠癌患者这个群体非常缺药。肠癌本身是个大癌种，有巨大的未被满足的临床需求。我国新发结直肠癌病例数每年约40万，死亡数约19万，死亡率和发病率都位居恶性肿瘤前五。而在美国，每年大概有15万左右的结直肠癌新增患者，有5.4万的患者死于结直肠癌，是仅次于肺癌的死亡率第二的肿瘤。但和肺癌不同，肺癌的患者多，药物也很多，肠癌的患者很多，药却很少。肺癌有七线、八线药，患者可以一直治下去，而肠癌是一线、二线用药之后，患者就几乎没有有效的药物可用了。
所以总的来说，我们不是特地选了结直肠癌这个适应证，CoupledCAR平台技术换了不同的靶点，在其他适应证上也一样是有效的。除了结直肠癌，我们同时也在布局包括前列腺癌、胰腺癌等其他的适应证，希望能够惠及更多的肿瘤患者。当然我们也很幸运，能够给结直肠癌这么一个有众多患者，然后又很缺药的群体提供一个新的选择，带来生的希望，对我们来说，这也是非常有意义、非常荣幸的事情。

志在治愈，道阻且长但行则将至

吴昭博士：谈到斯丹赛的远景规划，首先是布局其他实体瘤产品管线，将CoupledCAR平台技术扩展应用到更多新的靶点和新的适应证上，除了结直肠癌，我们目前也在布局前列腺癌、胰腺癌等产品管线。二是将肠癌产品推进到二线和一线，惠及更多患者。三是发展通用型CAR-T技术，斯丹赛的技术储备能够支持开发通用型CAR-T平台，目前已经在计划开展通用型CAR-T产品的临床试验。这一技术有利于降低生产成本，惠及更多患者，也有利于实现更高的经济效益。
我们有先进的技术和丰富的产品管线，正在一步一步往前推进，我们最终的目标是能够治愈实体肿瘤。这个过程离不开大家的支持，虽然我们已经跟很多医院和医生建立了合作关系，但还是希望能够寻求更多的合作，从而惠及更多的患者。

关于斯丹赛

上海斯丹赛生物技术有限公司（ICT）是一家专注于开发用于治疗实体瘤的细胞免疫疗法的生物制药公司。斯丹赛独特的CoupledCAR平台技术旨在克服治疗实体瘤的常见挑战，基于该平台技术开发的CAR-T产品已经在治疗晚期实体瘤（如结直肠癌）中取得了可喜的临床结果。公司针对晚期结直肠癌的CAR-T细胞治疗产品GCC19CART于2021年8月获得了美国食品和药物管理局（FDA）的临床试验批件，并于今年4月获得FDA授予的快速通道资格，目前已在美国启动I期临床试验。斯丹赛同时也在布局针对其他实体瘤（包括前列腺癌、胰腺癌等）的丰富的CAR-T候选药物管线。

斯丹赛创新产品

斯丹赛的创新产品包括自主研发的专攻实体瘤的CoupledCAR平台技术，以及基于该技术研发的用于治疗晚期实体瘤的GCC19CART等CAR-T产品。
GCC19CART是斯丹赛基于自主研发的CoupledCAR平台技术开发的首发候选产品，被开发用于治疗复发/难治性转移性结直肠癌患者，专门设计用于靶向并清除表达结直肠癌肿瘤标记物鸟苷酸环化酶C（GCC）的癌细胞, 目前已取得重大临床突破，在复发/难治性转移性结直肠癌患者中显示出与剂量相关的良好的临床初步疗效以及可接受的安全性，将成为临床治疗转移性结直肠癌的有效手段，在结直肠癌这个拥有巨大“未被满足的临床需求”的疾病领域积累了足够的先发优势。
接受了CoupledCAR T细胞输注的末线结直肠癌患者在剂量爬坡试验中ORR达到50%，临床疗效已大大优于美国FDA批准的三线标准疗法（ORR，1%~1.6%），且剂量与疗效之间存在正相关性。需要强调的是，该试验用药选择为单药、单次回输，无联合用药或反复回输。早期试验组的中位总体生存期（mOS）已经超过21个月，明显优于FDA批准的标准疗法的三线药物（mOS, 6~8 个月）。
斯丹赛是全球第一家，也是目前唯一一家使用CAR-T技术治疗结直肠癌有重大临床突破的公司。

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

目前，斯丹赛正在开展CAR-T用于晚期实体瘤患者的临床试验，患者招募正在进行中，详情请见

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