肺癌常年位居我国恶性肿瘤发病率及死亡率首位，其中最常见的类型为非小细胞肺癌（NSCLC），系统检测、个体化、精准化是NSCLC患者围手术期治疗干预的前提。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】。为方便各位老师随时温故知新，【肿瘤资讯】特此整理各期精粹，本期主题为“围术期新辅助免疫治疗的思考”。
北京协和医院肿瘤内科副主任医师
北京肿瘤病理精准诊断研究会青年精准诊疗分会副主任委员 秘书长
CSCO青年专家委员会委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青年委员会委员
中国医疗促进会神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心化疗专业委员会委员
北京肿瘤学会临床研究专委会常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌、罕见病的发病机制和基因图谱建立、靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
围术期最佳的治疗模式是什么？
手术和免疫治疗之间会存在一定的时间间隔，太早或太晚都不行。在乳腺癌临床前研究模型发现，接受新辅助免疫治疗4天后进行手术切除，有长生存获益，接受新辅助治疗2或10天后进行手术切除，均无长生存获益。这一结论是否能够运用到肺癌治疗领域，还有待讨论。围术期进行免疫治疗，比单独免疫联合手术来说，能为患者带来更好的生存获益，而且免疫治疗相关不良反应会更少。
新辅助治疗（化疗、放疗）与手术的切除的时间间隔越长，越影响生存获益。新辅助治疗后的时机对手术本身的死亡率没有显著影响；术后接受辅助化疗的时间间隔，尚无最佳窗口期，也无定论，间隔最后一次化疗4周左右可能比较合适。指南中的规定也有不同。
如何选择围术期免疫治疗最佳生物标志物？
PD-L1：不仅是辅助化疗的预测因子，有可能还是辅助化疗的预后因子。预测是判断药物的疗效，预后是看到患者整体的生存情况。LCMC3、CheckMate159和NEOSTAR研究中显示，PD-L1的阳性和阴性患者都可以观察到治疗应答。PD-L1它与主要病理缓解率MPR是相关的。不同PD-L1表达结果下， EFS也是不一样的。
肿瘤突变负荷（TMB）：与新辅助免疫单药治疗的病理学缓解相关，但CheckMate816、NADIM研究显示，联合治疗似乎与MPR相关性不强。
循环肿瘤DNA（ctDNA）：在多变量分析中，pCR或新辅助治疗后ctDNA清除，可作为免疫新辅助治疗的预测指标，这一点不仅在新辅助治疗，在辅助治疗中都有体现。ctDNA清除可显著预测长期生存。在新辅助整个治疗阶段，对ctDNA的观察中应该是一个动态过程。
微小残留病灶（MRD）：是肿瘤根治后复发的主要原因，最初用于血液系统恶性肿瘤。未来探索的方向：①围术期MRD：TNM分期外，增加ctDNA的B分期，细化预后分层。②动态MRD：预测复发，监控疗效和精准换药。术后MRD阳性患者，完成标准治疗后，再进一步追加免疫联合化疗；也就是说，在辅助治疗中应该是单独化疗，还是化疗之后续贯免疫治疗，还是化疗和免疫联合应用，MRD都能起到良好的指导作用。
MRD目前有一个共识《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》，目前改写指南还有一段距离。现在来说还是处于一个观察的阶段，我们希望就像今年的结直肠癌NCCN指南那样，希望达到一个干预性治疗阶段，才能达到改写指南这一步。
驱动基因阳性且PD-L1高表达的人群
围术期治疗应该如何选择？
从数据上看，无论是否有ALK阳性NSCLC患者，都能从免疫治疗中获益（DFS HR 0.97 vs 0.92），两者之间并没有显著差异，但是这相对来说是一个专家共识。还是应该根据指南推荐，对于驱动基因阳性患者，术后还是应该首先相应靶向药物。
针对II~III期EGFR突变NSCLC的ADAURA研究，显示术后辅助奥希替尼可显著提高DFS（HR=0.17）。ADAURA作为以生物标记物选择为基础的辅助TKI研究，有望改变EGFR突变NSCLC的辅助治疗标准。
ADJUVANT/CTONG1104研究，由吴一龙教授团队领衔，首先发现了预测辅助治疗疗效的关键基因，并建立MINERVA评分模型（Multi-gene INdex to Evaluate the Relative benefit of Various Adjuvant therapies），以有效地指导EGFR阳性NSCLC患者术后个性化辅助用药方案的选择，让整个世界听到了中国的声音。研究团队首先从单基因突变层面分析辅助靶向治疗疗效相关生物标志物。通过交互检验（interaction test）的统计学方法分析不同辅助治疗DFS与基因突变的相互作用，结果显示，携带NKX2-1、CDK4和MYC扩增，及TP53第四第五外显子错义突变的患者更易从辅助TKI中获益。MINEVA研究进一步分析了EGFR突变对DFS、OS的影响。
靶向治疗作为新辅助治疗非小细胞肺癌，显著延长生存期。如Ⅲ期NeoADAURA研究：评估了奥希替尼新辅助治疗I~IIIA期EGFR突变NSCLC患者的效果。预计在23个国家84个中心开展，纳入351例患者。Ⅱ期CTONG1103研究：比较了厄洛替尼联合化疗（吉西他滨和顺铂）与单独化疗作为新辅助治疗用于ⅢA-N2期EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。结果显示：厄洛替尼组中位总生存期和5年生存率显著延长（中位OS：42.2 vs 36.9个月；5年OS率：40.8% vs 27.6%）。厄洛替尼显著延长了患者PFS（21.5 vs 11.4个月）。LCMC4 PROMISE研究：典型的多个靶点（EGFR、MET、ROS1、RET、HER2、ALK等）术后辅助治疗的伞状研究，入组患者确定基线驱动基因类型后，运用与之相匹配的新辅助靶向治疗。
其他研究还有：ALINA研究，探讨了术后阿来替尼vs 化疗用于ⅠB~ⅢA期ALK+NSCLC患者的疗效和安全性。以ALCHEMIST研究为例，EGFR突变NSCLC术后辅助剂厄洛替尼，ALK重排NSCLC术后辅助克唑替尼，该研究于2014年启动，目前尚未入组完毕，究其原因可能与欧美人群基因变异频率较低及以及药物副作用相关。NAUTIKA1研究，是多靶点多队列的研究。LIBRETTO-432研究，辅助治疗RET融合阳性NSCLC的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究。
围术期研究终点应该如何选择？
辅助治疗的研究终点OS是一个主要结果。但是新辅助化疗或新辅助免疫治疗，总体来说生存时间比较长，因此，能不能选择新辅助免疫治疗的替代终点。替代终点是研究中由干预治疗产生的客观且可重复的测量指标。FDA可根据合理替代终点考虑加速审批。在CTONG1104研究中，DFS没有转化成OS获益，可能是由于后续治疗的影响。对于新辅助治疗来说，现在最容易直接获得的结果是MPR和PCR。
MPR和PCR是否能代替OS作为主要研究终点，2021 ESMO年会发布了CA209-8Y9研究的meta分析结果，共筛选了7245篇文献，符合标准的82篇文献，最后纳入32个临床试验。成为了全球首个在可切除NSCLC显示病理缓解（pCR和MPR）和生存终点（OS和EFS）具备强烈相关性的文献回顾和荟萃研究。结果显示，与未达到pCR的患者比较，获得pCR患者的死亡风险仅有其的一半（HR=0.49；95% CI 0.42~0.57），pCR和OS、EFS以及MPR与OS、EFS均呈显著相关，且相关性的程度相似。
我们当然希望OS能像Ⅲ期Checkmate 816研究那样，取得一个OS延长的结果，我相信也能取得OS延长的结果。但是对于目前指导大家治疗来说，还是应该应用PCR和MPR率来比较药物疗效。MPR的cut-off值如何界定，则有不同的认识。
总结
围术期免疫治疗已成为目前研究的热点：
第一，多个临床研究正在探索最佳治疗模式。目前已获批适应症的临床Ⅲ期研究有，新辅助免疫治疗Checkmate 816研究，辅助免疫治疗IMpower010研究，治疗模式正在向辅助治疗和新辅助免疫加化疗转变。
第二，对于驱动基因阳性的病人是否可以接受辅助免疫治疗，目前证据不充分，还是应该优选靶向药物。
第三，对于驱动基因阴性的患者来说，也可以从免疫治疗中获益，只是获益没有那么明显，因此来需要探索的更多的围术期的预测和预后的指标。
第四，围术期治疗的随访时间比较长，虽有共识及meta分析，回顾性研究证实可替代终点与生存获益相关，但仍需要前瞻性研究的证实。我们希望将来能有一个替代终点，比如说PCR或MPR来代替OS随访时间长这种情况。
排版编辑：樊雅琦
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