原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的淋巴瘤亚型，发病率约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%、中枢神经系统肿瘤的3~4%。由于肿瘤位于中枢神经系统内，常规药物难以透过血脑屏障（BBB），且肿瘤分子分型恶性程度较高，因此，该亚型淋巴瘤的预后远落后于中枢神经系统以外的系统性淋巴瘤。然而，目前中国国内尚无专门针对PCNSL的临床实践循证共识。因此，目前亟需通过制定相关专家共识，提升不同地域医疗工作者对该疾病的认识，规范诊治过程，使患者在延长生存的同时提高生活质量，并为将来开展多中心临床研究奠定诊治技术同质化的基础。
近期，由复旦大学附属华山医院牵头制定的《中国原发性中枢神经系统淋巴瘤治疗的循证专家共识》已在线发表于国际权威期刊Journal of Hematology & Oncology上。【血液肿瘤资讯】现将相关精粹整理如下，以飨读者。
复发/难治患者的治疗
对于复发性/难治性（R/R）PCNSL，没有特别首选的标准方案。治疗方案的选择取决于缓解持续时间和既往治疗。对于缓解持续时间超过1年的患者，可以采用基于HD MTX的治疗重新治疗。对于MTX难治或复发<1年的患者，可选择伊布替尼等布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi)系统治疗、WBRT，大剂量化疗伴干细胞解救作为替代选择。
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）
建议：对R/R PCNSL患者可使用伊布替尼联合或不联合大剂量化疗作为再诱导治疗(2C)。
BTKi是一种新型药物，在治疗成熟B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病方面显示出巨大优势。因此，BTKi在中枢神经系统淋巴瘤治疗中需要临床指导。
目前中国有三种BTK抑制剂：伊布替尼、奥布替尼和泽布替尼。经校正蛋白结合率（protein binding rate）后，伊布替尼的脑脊液/血浆比为28.7%。在常规治疗剂量下，奥布替尼在R/R PCNSL患者中也显示出良好的脑脊液分布。在已发表的研究中，伊布替尼是R/R PCNSL患者中最常被研究的BTKi，剂量为560~840 mg/d。然而，尚未确定伊布替尼治疗中枢神经系统淋巴瘤的最佳剂量。对于已批准的适应证，建议伊布替尼560 mg/d，用于治疗中枢神经系统淋巴瘤。
通过对18项研究（1项队列研究、7份病例报告/病例系列、1项非随机对照研究和9篇会议摘要，n=242）进行系统回顾。结果显示包含伊布替尼方案的ORR为74%（95%CI 66~83%），表明伊布替尼对PCNSL患者有效。以伊布替尼为基础的治疗的CR率和PR率分别为47%（95%CI 34~59%）和26%（95%CI 17~35%）。具体而言，伊布替尼单药治疗或联合治疗的ORR分别为66%（95%CI 53~79%）和86%（95%CI 79~93%），CR率分别为26%（95%CI 16~35%）和54%（95%CI 40 ~68%）。
大多数AE是血液学毒性，在伊布替尼联合化疗时发生的较多。只有一项非随机研究报道了另一种BTKi——tirabrutinib治疗R/R PCNSL (n=44)。64%的患者获得缓解，CR和PR率分别为34%和29.5%，PFS中位数为2.9个月。我们没有将这项研究纳入共识，因为tirabrutinib尚未在中国获得批准。至于目前在中国可用的另外两种BTKi，在一项回顾性研究或病例系列中报告了分别用奥布替尼和泽布替尼治疗的23名和16名CNSL患者。但仍需对这些BTKi治疗PCNSL的结果进行随访。
另一项系统性综述评估了伊布替尼对DLBCL的影响，包括13项研究（1项RCT、8项单臂临床试验、2项回顾性研究和2项正在进行的临床试验，n=1445）。结果表明，服用伊布替尼的患者的PFS和OS中位数分别为4.54个月和12.7个月，总有效率、CR和PR分别为57.9%、35.0%和20.1%。数据表明，伊布替尼可以改善非GCB DLBCL和R/R CNS淋巴瘤的治疗缓解，这支持了我们关于其在该疾病中具有活性的结论。
值得注意的是，BTKi具有AE，包括感染、出血、腹泻、心房颤动和皮疹，这些AE是由B细胞功能抑制和与无关靶点结合的靶效应引起的。
如果仅在诱导治疗中使用BTKi，缓解持续时间可能较短。由于奥布替尼和泽布替尼降低了靶向效应，预计未来将有更多关于BTKi在PCNSL患者中应用的证据。
立体定向放射外科（SRS）
建议：立体定向放射外科可用于伴有有限复发病变的PCNSL患者，这些患者对化疗无效，并且之前接受过WBRT（2D）。
在HD-MTX被广泛接受为化疗的主干之前，WBRT曾是PCNSL的标准治疗方法。然而，从神经认知损伤的代价来看，挽救性WBRT的获益已经得到重新评估。对于既往接受过WBRT的复发性或化疗难治性病变的患者，全脑重复放疗的耐受剂量是有限的，且可能会导致严重的AE。
立体定向放射治疗（SRS）是一种针对相对有限的病灶进行聚焦剂量的放射治疗，可降低周围正常组织的受辐射强度，减轻重复放疗的不良反应。一些小样本的临床研究表明，SRS，包括分割立体定向放射治疗和单一SRS，可以对难治性、局限性PCNSL取得更好的临床疗效和更少的毒性。然而，这些研究大多是病例系列或病例报告，缺乏对照比较。应注意局部病变的定义：在已发表的文献中，这些病变通常被定义为不超过两个总体积小于4 cm的病变。
通过对5项研究（3个病例系列和2个病例报告，n=70）进行系统回顾，表明对于局部R/R PCNSL，78.6%~88.9%的患者在SRS后获得缓解（CR+PR），11.1%的患者保持稳定或进展。PFS中位数为3~32.1个月，OS中位数为7.7~15个月。未观察到明显的辐射相关毒性。
在肿瘤体积中位数为3.5~6.7 cm3的患者中，肿瘤>4 cm3的病人OS较短。
原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）
诊断
建议：疑似PVRL患者应通过玻璃体活检（2D）进行诊断。
PVRL的诊断需要明确识别眼部的恶性淋巴细胞。获取眼内标本的方法包括前房穿刺、诊断性玻璃体活检、视网膜活检、脉络膜视网膜活检和眼球摘除术。最常见的方法是前房穿刺和玻璃体活检。前房穿刺比玻璃体活检成本低，而且更容易实施。
然而，一些PVRL患者没有实质性病变，淋巴瘤细胞容易退化，而玻璃体切除术使多个玻璃体标本能够进行细胞病理检测，这有助于确保准确诊断。所有组织学技术都可以提高检测效率，以辅助PVRL的诊断。此外，玻璃体切除术对PVRL有一定的治疗作用。但目前还没有比较这两种方法的良好的诊断研究。目前尚无证据表明诊断性玻璃体活检优于房水穿刺。
我们进行了一项荟萃分析，共包括5项研究（1项队列研究和4项病例系列研究）。在诊断为VRL的患者的65对房水与玻璃体样本中，发现8个房水VRL阳性（0~66.7%），9个玻璃体样本VRL阳性。在未配对的VRL样本中，33份房水样本中有13份VRL阳性（20.0~66.7%），38份玻璃体样本中有27份VRL阴性（44.4~80.0%）。在另一项对167名疑似葡萄膜炎患者的研究中，51份玻璃体样本中有47份经细胞学和流式细胞术分析呈VRL阳性，45份水样中有40份经IL-10检测呈VRL阴性(≥50 pg/ml为阳性，敏感性为89%，特异性为93%）。在上述研究中，由于细胞因子检测只是淋巴瘤浸润的间接指标，部分房水样本因样本量不足而未进行细胞学检查，导致VRL诊断的不确定性。房水穿刺的诊断效率需要进一步验证。
治疗
建议：合并VRL的PVRL患者或PCNSL患者可以采用全身和局部联合治疗（2C）。
PVRL患者或PCNSL合并眼内受累患者的传统治疗包括全身化疗、WBRT和ASCT。近年来，包括眼内化疗和眼部放射治疗在内的局部治疗在实践中得到了更广泛的应用。全身或局部治疗都可以缓解症状和眼内肿瘤。
然而，包括PFS、无失效生存期（FFS）、OS、CNS/眼内复发在内的研究结果中各不相同。一些研究表明，全身和局部治疗相结合可以延长PFS和FFS，但不影响OS。在此之前，对于伴有双眼受累的PVRL患者，以及并发VRL的PCNSL患者，应采取全身治疗与局部治疗相结合的方法。
应定期检查受感染的眼睛，以监测化疗或放疗引起的眼部毒性，如果眼部毒性严重，应暂停局部治疗。对于单侧PVRL患者，可以考虑单侧局部治疗。然而，由于活检前经常使用类固醇治疗来缓解VRL的症状，因此很难排除假阴性病理结果。如果患者双眼都有症状，需要谨慎诊断单侧PVRL（良好实践声明）。
对7项研究进行了系统回顾（1项单臂临床试验，6项队列研究，n=503）。一项队列研究分析了PVRL或并发VRL患者的全身治疗、局部治疗以及全身和局部联合治疗的结果（n=69）。结果表明，联合治疗与更好的FFS（P=0.002）和CNS无复发生存率（CNS-RFS，P=0.003）相关。此外，在本研究中，ASCT显示了更好的OS有助于生存，表明强化全身治疗可以改善PVRL或PCNSL合并VRL患者的预后。另一项回顾性研究（n=221）表明，采用全身治疗的局部辅助治疗是PFS的独立预测因子（HR=1.69，95%CI 1.12~2.54，P=0.01），但不影响OS。多变量分析表明，患者年龄是OS的独立预测因素（HR=1.04，95%CI 1.02~1.05，P<0.0005）。
关于局部治疗相对于全身治疗的益处，一项回顾性队列研究（n=22）显示，PFS中位数分别为5.5个月和12个月，表明全身治疗有助于延长PFS。在患者PFS或CNS无淋巴瘤生存方面，全身和局部联合治疗也优于局部治疗。
然而，一些回顾性研究并没有显示患者的预后与治疗类型之间的关系。有趣的是，这两项研究都是基于多中心合作。其中一份是来自国际原发性中枢神经系统淋巴瘤合作小组的报告。诊断患者不仅有大B细胞，还有T细胞或未特指型，WBRT和全身治疗被分为一组，并与局部治疗进行比较。另一项是17个欧洲中心的关于PVR DLBCLs的研究。在该研究中，全身治疗包括CHOP联合专用化疗、ASCT和WBRT。因此，不准确的诊断和不一致的治疗策略可能导致不确定的结论。
诊断和治疗流程图
参见图1和2。
图1.诊疗流程图。新诊断和R/R PCNSL患者的诊断、评估和治疗方案的通用程序
图2. PCNSL管理链接表。术前类固醇治疗、诊断后评估、诱导治疗、巩固治疗和R/R 患者治疗的其他信息
对未来研究的建议
免疫细胞治疗的应用
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞作为一种“活性药物”能够穿透BBB，并已成功用于治疗R/R DLBCL。但CAR-T细胞治疗在PCNSL中的应用仍存在争议，因为CAR-T细胞的输注可能导致严重的神经毒性，这是由颅内单核细胞/巨噬细胞介导的细胞因子释放和肿瘤靶向的BBB损伤所致。
CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES）也被称为免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其发生可能是分两阶段的，其中第一阶段在细胞输注后5天内与细胞因子释放综合征（CRS）同时发生，第二阶段则在此之后。在一些患者中，在CAR-T输血后4~5周内可以观察到延迟性中枢神经系统功能障碍。接受CRES治疗的患者可能会出现各种中枢神经系统症状，如头痛、谵妄、焦虑、震颤、失语症、意识水平下降和脑水肿。据报道，包括CARTOX-10、改良CAR-T相关脑病综合征（mCRES）和美国移植学会（ASTCT）量表在内的分级工具在评估CRES严重程度方面优于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）。
最近，一些研究表明，CD19 CAR-T治疗对具有可控ICANS的难治性CNSL患者有效。采用FDA批准的（0.6~6.0）×108 CAR-T细胞剂量，对R/R PCNSL患者进行了一项前瞻性Ⅰ/Ⅱ期研究。在为期12.2个月的中期随访中，7/12例患者观察到6例CR和1例部分缓解（PR）。即使有7例患者在输注后第4天出现1级CRS，但不需要托珠单抗治疗。分别在3例、2例和1例患者中观察到1~3级ICANS，所有患者均至少接受一剂地塞米松。一项回顾性研究报道了一个用CAR-T细胞治疗R/R PCNSL患者的队列，其中7名患者接受tisa-cel，2名患者接受阿基伦赛（axi-cel）。9例患者中有5例（2例axi-cel，3例tisa-cel）出现CR，1/9例患者（tisa-cle）出现PR。
输注后CRS和ICANS的中期起病时间分别为5天和8天。ICANS≥3级发生在2/9例患者中（1例axi-cel，1例tisa-cel）。在另一个纳入CD19+ R/RNHL和慢性淋巴细胞白血病患者的回顾性队列研究中，使用包含CD28共刺激结构域和共表达的截断表皮生长因子受体的CAR构建来生成CD19 CAR-T细胞。5例患者被诊断为PCNSL。其中，5/5的患者发生>1级CRS或CRES，其中2人接受了托珠单抗或地塞米松治疗。上述研究中均未报告治疗相关疾病。
为了平衡治疗获益和副作用，CD19 CAR-T细胞治疗已被证明是治疗R/R PCNSL的一种有前景的疗法。未来仍需确定最佳输注时间、剂量和对ICNAS的预防措施。
分子诊断技术的应用
包括形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学（MICM）在内的分型系统已广泛应用于各种造血恶性肿瘤的诊断、预后和缓解评估。
然而，在PCNSL领域，MICM在诊断和预后方面的应用远远落后于其他疾病。需要进行研究，以指导新技术的最佳使用，如基因定位、PET-MRI和脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在诊断、预后和缓解评估中的应用。
小分子靶向药物的应用
近年来，各种小分子靶向药物的应用显著改善了淋巴瘤患者，尤其是B细胞淋巴瘤患者的生存和预后。然而，只有少数研究关注PCNSL，尤其是新诊断的患者。因此需要设计良好的随机对照试验，探索结合化疗的靶向治疗。
巩固治疗中减低剂量WBRT与ASCT的对比
由于放射治疗对中枢神经系统的副作用，标准剂量的WBRT已被剂量减低的WBRT所取代。在这一专家共识中，我们证明就神经功能而言，标准剂量WBRT在巩固方面不如ASCT。然而，没有研究比较减低剂量WBRT和ASCT作为巩固疗法的疗效潜力和安全性。需要进行临床研究来解决这个问题。
维持治疗
PCNSL是DLBCL的一种特殊亚型，因此，不应完全采用DLBCL的全身治疗原则。目前，对于在R-CHOP诱导方案4~6个周期后获得CR的DLBCL患者，不建议进行维持治疗。然而，PCNSL的预后远不如DLBCL。关于是否应用以及应用哪些维持疗法对PCNSL患者有益的问题仍有待解决。
PCNSL的真实世界证据
基于我国的人口基数，中国PCNSL病例的绝对数量远大于其他国家。然而，在中国很少进行相关真实世界研究。对中国大量PCNSL患者的发病率、诊断、治疗和反应评估进行的真实世界多中心研究将有助于为未来的临床实践提供重要信息。
结论
本共识适用于血液学家、神经外科医生、肿瘤学家、神经学家、眼科医生、放射科医生、病理学家、诊断成像医生、临床药剂师以及其他参与PCNSL诊断、治疗和管理的医疗专业人员。
共识的目标受众人群是PCNSL患者。由于PCNSL是一种罕见的局限于中枢神经系统的结外NHL，本共识将填补临床实践中的空白，并有助于在多中心临床研究中建立协作理念。
前沿进展将定期更新。
Tong Chen, Yuanbo Liu, Yang Wang, et al; Evidence-based expert consensus on the management of primary central nervous system lymphoma in China;Journal of Hematology & Oncology;https://doi.org/10.1186/s13045-022-01356-7.
责任编辑：Luna
排版编辑：Luna
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