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【中国之声】CARTIFAN-1研究：中国复发/难治多发性骨髓瘤患者抗B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T-细胞Ciltacabtagene Autoleucel治疗可显著改善临床结果

2022年10月27日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

中国复发/难治多发性骨髓瘤患者需要更多有效治疗以改善疗效。上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟院士团队开展的CARTIFAN-1研究是cilta-cel治疗中国复发/难治多发性骨髓瘤患者的关键研究，近期JCO杂志发表了该项研究的初步分析结果，表明cilta-cel治疗具有积极的风险获益比，可显著改善临床结果。

研究背景

中国多发性骨髓瘤（MM）发病率和死亡率有所增加，然而新药有限，临床需求远未满足。2019年中国批准达雷妥尤单抗单药治疗蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）无效的复发/难治MM（RRMM），总缓解率（ORR）29%，2021年批准≥2线治疗（LOT）患者使用泊马度胺/地塞米松和卡非佐米/地塞米松联合治疗，疗效适中，ORR为31%-36%，中位无进展生存（mPFS）4-6个月。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗使用修饰的自体T细胞，靶向结合时被激活，可杀死恶性细胞。浆细胞表达B细胞成熟抗原（BCMA），靶向该靶点用于治疗RRMM的CAR-T细胞正在开发中，Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）靶向两个BCMA结构域和一个具有4-1BB共刺激结构域的CD3z信号结构域，使得T细胞活化和增殖进一步优化。

I期Legend 2是由研究者发起在中国进行的首个人类研究，结果表明LCAR-B38M（与cilta-cel结构相同）可诱导RRMM深度持久缓解，其中一个研究点（n=57）的ORR为88%，74%患者达到完全缓解或更好（≥CR），68%微小残留病（MRD）阴性，mPFS为20个月，其他三个研究点的17例患者的ORR为88%，76%≥CR，12个月PFS率53%。

Cilta-cel的Ib/II期CARTITUDE-研究纳入的是接受过多线治疗的美国患者，ORR为98%，中位随访2年，83%患者达到严格CR（sCR）（mPFS和中位总生存mOS尚未达到）。

研究方法

这项关键II期开放式研究在中国八个研究点进行，纳入接受过≥3线治疗的成年RRMM患者，包括PI和IMiD。单次cilta-cel细胞输注（目标剂量0.75×10⁶嵌合抗原受体阳性活T细胞/kg）。主要终点ORR，次要终点包括PFS、OS、不良事件（AEs）发生率和严重程度。

研究结果

截至2021年7月19日，48例患者接受cilta-cel细胞输注。中位随访18个月，ORR为89.6%（95%CI 77.3~96.5），首次达缓解的中位时间约1个月，77.1%患者（95%CI 62.7~88.0）达到CR或更好，中位缓解持续时间（DOR）、PFS和OS仍未达到（图1），18个月PFS和OS率分别为66.8%（95%CI 49.4~79.4）和78.7%（95%CI 64.0~88.0）。

血液学AEs常见，包括贫血（100%）、中性粒细胞减少（97.9%）、淋巴细胞减少（95.8%）和血小板减少（87.5%）。97.9%患者发生细胞因子释放综合征（3/4级35.4%），中位发生时间7天，中位持续时间5天。85.4%患者发生感染（3/4级37.5%）。Cilta-cel输注后有10例死亡，其中8例为治疗相关AEs。

图1 DOR和最佳缓解

、图2 Kaplan-Meier曲线（A）PFS；（B）OS

讨论

中国RRMM患者（中位LOT数4）单次输注cilta-cel可诱导早期深度持久缓解，ORR为89.6%。≥CR（n=37）患者中，35例达到MRD阴性。数据截止时mDOR、mPFS和mOS仍未达到。CARTIFAN-1）与CARTIFUDE-1随访时间相似，ORR分别为89.6%与97.9%，二者相当。这项研究中4/6例早期死亡（cilta-cel输注<60天）降低了ORR，因无法检测或确认缓解，其中2例观察到M蛋白显著降低。重要的是，CARTIFAN-1和CARTITUDE-1的缓解深度和DOR具有可比性，≥CR率分别为77.1%和80.4%，mDOR均未达到。CARTIFAN-1和CARTITUDE-1的PFS和OS率亦相似，18个月PFS率分别为67%和66%，18个月OS率分别为79%和81%。

除了CARTIFAN-1研究未要求患者接受抗CD38抗体治疗外，其他基线特征与CARTIFUDE-1基本相当，患者对既往治疗均耐药。CARTIFAN-1和CARTITUDE-1研究人群的不同包括高风险细胞遗传学患者比例不同（44%和24%），既往治疗线数不同（4和6），既往ASCT率不同（35%和90%），MM诊断时间不同（3.7和5.9年），这可能源于CARTIFAN-1中国患者可用的有效治疗少，其他中国MM研究中常见更高高风险细胞遗传学发生率和较低ASCT率。

尽管存在上述差异，但cilta-cel的一致疗效突显了其对RRMM患者长期的有临床意义的整体获益。与类似的BCMA CAR-T研究相比，CARTIFAN-1的缓解深度尤其突出，≥CR率13%-65%，如idecabtagene vicluel的ORR为73%，33%患者≥CR，mPFS为8.8个月。

CARTIFAN-1研究中，98%患者发生CRS，与其他RRMM抗BCMA CAR-T治疗研究报告的结果（84%~97%）相当，3/4级CRS发生率（35%）高于CARTITUDE-1（4%），可能源自中国较多使用面罩吸氧作为支持治疗，CARTIFAN-1的神经毒性AEs发生率低于CARTITUDE-1，与中国开展的其他抗BCMA CAR-T治疗研究相似。

研究期间有8例（16.7%）治疗相关AEs死亡，略高于CARTIFAN-1的6.2%。感染也是CARTIFAN-1（85%）高于CARTITUDE-1（58%）,CARTIFAN-1中有3例治疗相关死亡是源于感染。

HBV事件的高发生率（16.7%）并不意外，因为中国的HBV感染率很高，应强调仔细监测有再激活风险患者的HBV状态，并考虑抗病毒治疗预防。较高的感染率和死亡率可能归因于中国与欧美医疗实践环境和可用的支持性治疗措施的差异。重要的是如何降低感染风险，包括识别高危人群、抗菌素预防、支持治疗包括及时充分的输血和静脉注射Ig，以及早期积极干预。CARTIFAN-1的高感染率强调需要提高对感染风险的认识，并为接受CAR-T治疗患者提供及时的支持治疗。

参考文献

Mi JQ, Zhao W, Jing H, et al. Phase II, Open-Label Study of Ciltacabtagene Autoleucel, an Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor-T-Cell Therapy, in Chinese Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (CARTIFAN-1). J Clin Oncol. 2022;JCO2200690. doi:10.1200/JCO.22.00690

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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