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肿瘤浸润淋巴细胞疗法vs.伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤，一个引人注目的III期临床研究

2022年10月25日

编译：Zoe

来源：肿瘤资讯

能调节肿瘤免疫环境的TIL疗法或许能使晚期黑色素瘤患者获得临床收益。

研究者开展的III期临床试验揭示了TIL疗法的总缓解率为49%，临床完全缓解率为20%，其效果均优于伊匹木单抗，具有临床益处。

【关键词】

伊匹木单抗(lpilimumab；商品名:Yervoy)
肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)
过继细胞治疗（adoptive celltherapy,ACT）
缓解率(response rate, RR)
无进展生存期（Progression-Free-Survival，PSF）
总生存期（Overall Survival，OS）

研究背景

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）和靶向治疗极大地改善了晚期黑色素瘤患者的预后。然而，由于约一半的患者无法获得持久的疗效，因此仍然迫切需要其他可选择的治疗方案。在多项1/2期临床试验中，研究者采用 TIL 过继细胞疗法治疗晚期黑色素瘤患者的效果显著，获得的缓解率(RR)为36-70%。

迄今为止，尚未获得III期临床试验的数据以此确定TIL在目前治疗现状中发挥的作用。

方法

在此项多中心、开放式的III期临床试验中，将未进行手术切除的IIIC-IV 期黑色素瘤患者（第 7 版）按1:1 随机分为TIL组、伊匹木单抗组(3 mg/kg，1次/3周，最多4剂)。根据BRAFV600突变情况、治疗方案和中心对患者进行分层。随机分入TIL组的患者接受手术并取得患者的黑色素瘤病灶组织(2-3 cm)，以获得肿瘤定植 T cells（tumor-resident T cells）在体外的生长和扩增。在输注 5 x 109 TIL 之前，先用环磷酰胺 + 氟达拉滨进行非清髓性、淋巴耗竭化疗，然后给予高剂量白细胞介素-2。

主要终点是根据RECIST 1.1评估的无进展生存期 (PFS)。次要终点为（总体和完全）RR、总生存期 (OS) 和安全性。

结果

共有168例（总人数的86%）抗PD - 1治疗无效的患者被随机分为2组，分别接受TIL (n=84) 治疗和伊匹木单抗(n=84)治疗。中位随访33.0个月时，TIL组的中位无进展生存期为7.2个月 (95%CI，4.2-13.1)，而伊匹木单抗组为3.1个月 (95%CI，3.0-4.3)(HR：0.50[95%CI，0.35-0.72]；P < 0.001)。TIL组的总缓解率为49%(95%CI，38%-60%)，临床完全缓解率为20%(95%CI，12%-30%) 。伊匹木单抗组的总缓解率为21%(95%CI，13%-32%)，临床完全缓解率为7%(95%CI，3%-15%)。TIL组的中位总生存期为25.8个月（95%CI，18.2-未达到），伊匹木单抗组为18.9个月 (95%CI，13.8-32.6)(HR： 0.83[95%CI，0.54-1.27]；P=0.39)。所有接受TIL治疗和接受伊匹木单抗治疗中57%的患者发生了 ≥3级治疗相关不良事件。

结论

与伊匹木单抗治疗相比，TIL疗法明显提高了晚期黑色素瘤患者的中位生存期。

对于绝大多数抗PD-1治疗效果不佳的晚期黑色素瘤患者，可选择TIL疗法这种新的治疗方案。

编者按

TIL的全称是Tumor Infiltrating Lymphocytes，即肿瘤浸润淋巴细胞，是一类深入肿瘤组织间质中的、具有更强杀伤能力的淋巴细胞，主要类型包括T细胞和NK细胞等^[1]。TIL疗法作为一种新型的细胞免疫治疗方法，已明确能使晚期癌症患者获益且非常接近FDA批准^[2]。

该项研究回顾性分析了TIL治疗晚期黑色素瘤的临床疗效。该试验在未进行手术切除的IIIC-IV 期黑色素瘤患者中开展，通过提取肿瘤组织中的TIL后，进行扩增，再将扩增后的细胞回输入至患者体内,从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。该研究已经公开了中位随访33.0个月的研究结果，接受TIL治疗的患者的整体缓解率为49%，其中临床完全缓解率占20%，中位总生存期为25.8个月，其疗效优于伊匹木单抗。

黑色素瘤本身是一种对免疫治疗比较较敏感的癌症类型，因此TIL疗法具有独特的优势^[3]。本次研究也证实了TIL疗法已在治疗晚期黑色素瘤的III期临床试验中展现了出色的潜力。

TIL疗法不是一种预制的标准化的药物治疗，而是涉及到肿瘤样本取样，免疫细胞分离筛选、体外扩增，细胞回输等一系列操作^[4]。

目前，随着TIL相关研究的深入，通过肿瘤穿刺标本培养TIL的成功率也有了显著提升。诸多研究证实TIL疗法在宫颈癌、非小细胞肺癌、肠癌等中取得了较好的效果，为肿瘤患者争取更有效的治疗、更长的生存期^{[2, 5,6]}。

TIL疗法所代表的使用免疫能力治疗癌症的思路，也符合广大患者更高疗效、更少副作用的需要。

参考文献

[1] Manon P, Yizhou J, Paul CL, et al. Clinical feasibility and treatment outcomes with nonselected autologous tumor-infiltrating lymphocyte therapy in patients with advanced cutaneous melanoma. Am J Cancer Res. 2022, 12(8):3967-3984.
[2] Saberzadeh-Ardestani B, Foster NR, Lee HE, et al. Association of tumor-infiltrating lymphocytes with survival depends on primary tumor sidedness in stage III colon cancers (NCCTG N0147). Ann Oncol. 2022, S0923-7534(22)03794-2.
[3] Johannet P, Liu W, Fenyo D, et al. Baseline Serum Autoantibody Signatures Predict Recurrence and Toxicity in Melanoma Patients Receiving Adjuvant Immune Checkpoint Blockade. Clin Cancer Res. 2022, 15;28(18):4121-4130.
[4] Kristensen NP, Heeke C, Tvingsholm SA, et al. Neoantigen-reactive CD8+ T cells affect clinical outcome of adoptive cell therapy with tumor-infiltrating lymphocytes in melanoma. J Clin Invest. 2022, 18;132(2):e150535.
[5] uang H, Nie CP, Liu XF, et al. Phase I study of adjuvant immunotherapy with autologous tumor-infiltrating lymphocytes in locally advanced cervical cancer. J Clin Invest. 2022, 1;132(15):e157726.
[6] Lipp JJ, Wang L, Yang H, et al. Functional and molecular characterization of PD1+ tumor-infiltrating lymphocytes from lung cancer patients. Oncoimmunology. 2022 Feb 9;11(1):2019466.

责任编辑：肿瘤资讯-B
排版编辑：肿瘤资讯-B

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