尽管在过去二十年中，多发性骨髓瘤(MM)的治疗取得了巨大进展，治疗结局也有了实质性的改善，但MM仍无法治愈，绝大多数患者都会发生疾病进展（PD），甚至是复发或对蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节剂(IMiD)或抗CD38单克隆抗体难治，导致预后不良。中位总生存期(OS)仅5.6个月，而高危细胞遗传学患者的预后更差。靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法显示出令人鼓舞的结果，在既往接受过中位3~9线治疗（包括既往接受过抗CD38单抗治疗）的患者中观察到较高缓解率为73%~95%。然而，即使在抗BCMA CAR-T细胞治疗后，MM患者也不可避免地发生复发。此外，目前对于抗CMA CAR-T细胞治疗后复发的患者的预后数据和患者治疗建议也仍缺乏。
近期，上海长征医院杜鹃教授作为通讯作者于American Journal of Hematology杂志发表了相关文章，描述了在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，20例在HDS269B（抗BCMA CAR-T细胞疗法）治疗进展后接受后续抗骨髓瘤治疗(sAMT)的患者的结局。
患者基线特征
研究者回顾性分析了49例接受HDS269B治疗的患者。其中，20例患者在2018年5月至2022年5月期间进行CAR-T细胞治疗后接受sAMT。其余患者中，19例未接受sAMT，并在CAR-T细胞治疗后发生复发；10例因分析时HDS269B治疗后得到持续缓解而未被纳入本研究。
CAR-T细胞输注后的中位随访时间为532(95%CI 321–1026)天。在CAR-T细胞治疗后接受sAMT的20例患者中，治疗之间的中位间隔时间为310.5(95%CI 135-385)天。基线临床特征见表1。
患者的中位年龄为61岁（43~70岁），自诊断的中位随访时间为4.3年（1.3~14.8年）。7例患者(35%)的ECOG评分为3或4，而分别有60%和45%的患者为ISS Ⅲ和R-ISS Ⅲ，25%的患者伴髓外疾病。由于5例患者的FISH不可用，仅20%的患者显示了高危细胞遗传学特征，定义为存在del(17p)、t(4；14)或t(14；16)。既往治疗线的中位数为5（3~13），包括既往至少接受过一种PI和一种IMiD治疗。3例患者(15%)接受过抗CD38单抗治疗，其中8例患者(40%)既往接受过自体干细胞移植。所有患者均为三类暴露，CAR-T治疗时无三类或五类难治患者。
表1. 患者基线特征
研究结果
患者在疾病进展后开始后续治疗，包括抗CD38单抗治疗(n=8)、泊马度胺治疗(n=4)和第二次CAR-T细胞治疗(n=11)。其他患者接受既往治疗方案再次治疗，如来那度胺/沙利度胺和硼替佐米的三联或四联治疗或基于V-DECP/DECP的治疗方案。中位治疗线数为2（1~6）。
表2. 患者后续治疗情况
20例患者在CAR-T细胞后接受sAMT。由于3例患者无法评估，因此ORR和CBR评估时患者总数为17例（表1）。首次sAMT的ORR为35%(6/17)，临床获益率为65%(11/17)。2例患者达到完全缓解(CR)，1例患者观察到非常好的部分缓解(VGPR)，3例患者达到部分缓解(PR)，2例患者达到轻微缓解(MR)；3例患者达到疾病稳定(SD)。9例患者(45%)继续接受3次以上sAMT。
在接受达雷妥尤单抗治疗的8例患者中，有6例缓解，包括1例患者达到VGPR，4例达到PR，1例达到SD。对4例接受基于泊马度胺治疗的患者进行评估显示，PR和MR各有1例，而2例患者达到SD。此外，有11例患者接受第二次CAR-T细胞治疗作为挽救治疗，包括CD19-BCMA双靶点CAR-T(n=7)、人源化抗BCMA CAR-T(n=3) 或通用型CAR-T(U CAR-T，n=1)。然而，接受U CAR-T的患者在输注后1个月发生早期死亡，因此未进行缓解评估。
接受人源化抗BCMA CAR-T的3例可评估患者的ORR为67%，包括2例达到CR的患者和1例发生PD的患者。此外，在接受CD19-BCMA双靶点CAR-T的7例患者中，仅1例患者达到SD，而其他患者的最佳缓解为PD。
CAR-T细胞治疗后(HDS269B)复发的患者接受sAMT的中位OS和PFS分别为11.9个月和4.5个月。尽管接受第二次CAR-T再治疗的人数很少，但在既往进行鼠源BCMA CAR-T治疗后接受人源化抗BCMA治疗的患者中显示生存期延长，其中中位OS未达到(NR)，中位PFS为14.3个月。这比接受CD19-BCMA双靶点CAR-T的患者更长（中位OS和PFS分别为8.1个月和1.1个月）。但是，需要在更大的患者队列中进行更长时间的随访和确认，而前瞻性比较研究最佳。
讨论
可以观察到R/R MM患者在进行CAR-T细胞治疗后再接受sATM的临床结局较差。中位PFS和OS分别为4.5个月和11.9个月，显著短于既往的研究报告。例如，在KarMMA Ⅰ研究中，中位PFS为15.5个月。本研究和其他研究在sAMT后生存期方面存在的差异可能与既往治疗史、难治状态、治疗选择有限、患者偏好和生活质量有关。此外，在本研究队列中，ECOG 3~4 级患者的比例较多(35%)也是一个考虑因素。
目前，关于抗BCMA CAR-T治疗后进展的患者的治疗选择的可用数据有限。对于抗BCMA CAR-T治疗后复发和/或难治的患者，研究主要评估了基于卡非佐米、抗CD38单抗、塞利尼索或泊马度胺的再治疗。但是，本研究中的患者接受了大量预治疗，并已用尽可用的治疗选择。特别是，当时没有包括埃罗妥珠单抗、帕比司他、抗体-药物偶联物belantamab mafodotin和双特异性T细胞结合单抗等在内的药物。
影响CAR-T细胞活性的因素是多方面的，包括肿瘤相关特征、微环境的成分和预制T细胞的质量（因为生产工艺可能导致产品相关特征的变化）。肿瘤抗原丢失通常由克隆演变/转移导致，在某些情况下，也由其他原因（如trogocytosis）导致。但抗原阳性复发的原因比较复杂，包括T细胞耗竭衰老、共刺激结构域选择、抗药抗体(ADA)的产生、免疫逃逸等，可能造成CAR-T细胞持久性差。
尽管最佳策略尚未确立，但初步证据表明，靶向不同BCMA或BCMA后产品的CAR-T细胞可能有效。在接受全人源化BCMA靶向CAR-T细胞产品的4例患者中报告了深度缓解。同样，在本研究中，接受人源化抗BCMA CAR-T细胞治疗的患者的OS趋向优于接受CD19-BCMA双靶点CAR-T治疗的患者。尽管样本量非常有限，但研究人员证明了人源化抗BCMA CAR-T治疗具有令人印象深刻的效力和持久性，特别是相较于CD19-BCMA双靶点CAR-T治疗，这表明全人源化CAR-T治疗可能具有降低免疫原性的优势，从而促使CAR-T细胞持久性表现更好（尽管仍会在先前鼠BCMA CAR-T治疗后复发）。最近，GPRC5D导向的CAR-T细胞(OriCAR-017)自体治疗显示ORR可达75%。
将双特异性抗体(BsAbs)招募T细胞到肿瘤细胞的治疗方式作为sAMT也显示出一定的应用前景。值得注意的是，尽管既往抗BCMA治疗是大多数试验的排除标准，但MagnetisMM-1试验并非如此，23%的患者接受过抗BCMA药物，其中75%达到缓解。此外，最近的一份研究报告更新了talquetamab(talquetamab是一种首创的双特异性IgG4抗体，通过与GPRC5D和CD3受体结合，重定向T细胞杀死MM细胞；JNJ-64407564)的相关研究结果：ORR约为70%，而其中30%的R/R MM患者在Ⅰ期试验阶段(NCT03399799)接受过既往抗BCMA治疗。
此外，cevostamab（一种FcRH5xCD3双特异性抗体）的Ⅰ期试验纳入了28例(17.5%)既往接受过≥1次CAR-T细胞治疗的患者；在>90 mg的目标剂量水平下，既往暴露于CAR-T的患者的ORR为44.4%（4/9）。teclistamab治疗（JNJ-64007957，一种BCMAxCD3双特异性抗体）CAR-T 暴露患者的 ORR 为45%。鉴于与 CAR-T 细胞产品相比的疗效，T细胞衔接抗体可能是一种更有吸引力的免疫治疗选择，但目前仅在临床试验中可用。
总结
CAR-T细胞疗法是MM患者的有效治疗方法。然而，尽管取得了可喜的结果，但大多数晚期MM患者最终都会发生疾病进展，因此亟需新的治疗策略来进一步改善CAR-T细胞治疗的结局。然而，CAR-T治疗后患者所需的最佳策略仍有待确定。尽管如此，随着在真实世界中积累更多数据和使用各种sAMT，评估可持续性对于优化抗BCMA CAR-T细胞治疗后复发患者的治疗方案至关重要。因此有必要对sAMT方案进行头对头比较研究，以提高临床的实际应用。
Dongjian Chen, Xiaoxian,g Wang, Zhi Chen,et al. Subsequent anti-myeloma therapy after maturation antigen (BCMA) chimeric antigen receptor (CAR)-T cell (HDS269B) treatment in patients with relapsed/refractory multiple myeloma.Am J Hematol . 2022 Oct 5. doi: 10.1002/ajh.26745.
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