世界卫生组织（WHO）第5版（2022年）骨髓增生异常综合征（MDS）诊断分型标准已于Leukemia杂志发表。WHO 2022诊断分型标准通过强调组织学和遗传学协变量来重组MDS类别。MDS伴低原始细胞和单纯5q缺失（MDS-5q）的诊断标准不变。引入了MDS伴双等位基因TP53失活（MDS-biTP53）作为一种新的亚型，定义为存在多打击TP53突变，并取代其他MDS亚型。MDS伴低原始细胞和SF3B1突变（MDS-SF3B1）与MDS的诊断一致，并用环形铁粒幼红细胞（MDS-RS）替代既往MDS亚型。在组织学定义的亚型中，WHO 2022诊断分型标准保留了MDS伴低原始细胞（MDS-LB）和MDS伴原始细胞增多（MDS-IB）之间的临界值。非原始细胞增多分为低增生性MDS （MDS-h）和MDS-LB。原始细胞增加分为MDSIB1、MDS-IB2和MDS伴纤维化（MDS-f）。MDS-h和MDS-f是不同亚型，强调了骨髓环钻活检（trephine bone marrow biopsy）重要性。
基于此，中国医学科学院血液病医院肖志坚教授团队近日在Leukemia杂志发表了题为“Comparison of the revised 4th (2016) and 5th (2022) editions of the World Health Organization classification of myelodysplastic neoplasms”的研究论文。分析了本中心852例最初使用WHO 2016标准诊断为MDS的连续患者的数据集，并比较了WHO2022和WHO2016诊断分型标准的区别，且该分析结果支持WHO 2022诊断分型标准的改进。
研究方法
2016年8月30日至2021年9月22日，在本中心连续入组了852例年龄≥18岁、符合使用WHO 2016标准的新诊断MDS患者。按照第五版WHO标准重新进行诊断和分型。采集所有受试者的骨髓穿刺和活检样本。根据WHO 2022诊断分型标准对受试者进行重新分类。用国际预后评分系统修订版（IPSSR）和国际预后评分系统-分子（IPSS-M）评价预后影响。
789例患者（93%）的随访数据可用。末次随访日期为2022年6月4日，存活者的中位随访时间为2年[四分位差（IQR），8~31个月]。
研究结果
从WHO 2016到2022的再分类
WHO 2022的诊断标准基本不变，但以下情况除外
(1) KMT2A、MECOM、NUP98重排和NPM1突变的患者被归类为急性髓系白血病（AML），无论原始细胞百分比如何；
(2) 删除了MDS不可分类（MDS-U）的诊断，部分替换为意义不明的克隆性血细胞减少（CCUS）。应用WHO 2022标准将根据WHO 2016标准归类的30例NPM1突变患者重新分类为AML。9例既往归类为MDS-U的患者被重新归类为CCUS。
WHO 2016至WHO 2022标准之间其余813例患者的重新分类情况见表1和图1。11例 MDS-5q患者的分类保持不变。除既往归类为MDS-RS患者（N=45）外，25例无原始细胞过多的患者被重新归类为MDS-SF3B1，因为新标准对环形铁粒幼红细胞的数量没有限制。将53例患者重新分类为MDS-biTP53，最常见的是原始细胞过多的患者（34/53；64%）。在无上述基因异常的患者中，80例既往归类为MDS-SLD/MLD或MDS-U的患者被重新归类为MDS-h，其余293例被重新归类为MDS-LB。排除MDS-f患者（N=42）后，将既往归类为 MDS-EB1或EB2的受试者重新归类为MDS IB1（N=161）或IB2（N=103）。
表1. 按WHO 2016（列）和WHO 2022（行）重新分类的MDS患者人数
图1. WHO 2016和WHO 2022中定义的MDS患者亚型之间的关系
根据IPSS-R和IPSS-M的基因谱和风险类别
在根据WHO 2022标准诊断为MDS的813例患者中，617例患者（76%）有≥1种突变，其中241例患者（30%）有1种突变，167例患者（20%）有2种突变，209例患者（26%）有≥3种突变。在> 5%的患者中发生9个基因突变，包括U2AF1（23%）、ASXL1（19%）、RUNX1（12%）、SF3B1（11%）、TP53（10%）、TET2（8%）、DMNT3A（7%）、SRSF2（6%）和BCOR（5%）。突变> 1%的分布如图2所示。
图2.根据WHO 2022分类的MDS患者中33个重要突变基因的频率（>1%）。
对727例（89%）细胞遗传学可评估患者进行IPSS-R和IPSS-M分层发现，IPSS-R和IPSS-M在预后上均准确（图3A）。WHO亚型间IPSS-R和IPSS-M风险组的分布不同，MDS-biTP53、MDS-f和MDS-IB亚群内高危和极高危的患者最多（图3B）。
图3. MDS患者的分类和预后
WHO 2022 MDS类型的临床特征和生存分析
根据WHO 2016标准分类为MDS的患者的中位生存期为4年（95%CI，36~60个月），而根据WHO 2022标准，该数值则降至45个月（95%CI，34~56个月）。与其他亚型相比，WHO 2022分类中MDS-biTP53和MDS-f的患者生存期明显更短（分别为10个月和15个月；图4A）。
WHO 2022 标准从WHO 2016 MDS-EB亚型中删除了MDS-f和部分MDS-biTP53。
MDS-IB1（24个月）和MDS-IB2（26个月）的中位生存期显著长于MDS-EB1（23个月 ）和MDS-EB2（17个月）（图4A, B）。按WHO 2022标准归类为MDS-IB1和MDS-IB2的患者具有相似的临床和血液学因素和生存期。MDS-f患者的血红蛋白浓度较低 (75 vs 80 g/L；P=0.02)，血小板浓度较低 (41 vs 61 × 10E + 9/L；P<0.001)。
图4. MDS者总生存期的Kaplan–Meier生存曲线
与MDS-IB患者相比，MDS-biTP53患者的血红蛋白浓度较低（72 vs 80 g/L；P<0.001），细胞遗传学更复杂（82%vs 14%；P<0.001），在IPSS-R和IPSS-M中更可能被归类为极高风险（P<0.001）。
与MDS-IB1患者相比，MDS-IB2患者的BCOR（15%vs 6%；P=0.02）和WT1（7%vs 1%；P=0.03）突变率更高。与MDS-IB患者相比，MDS-f患者的U2AF1突变率较高（40%vs 21%；P=0.01），RUNX1突变率较低（7%vs 24%；P=0.01）。与MDS-IB患者相比，MDS-biTP53患者的ASXL1（4%vs 24%；P<0.001）、RUNX1（2%vs 24%；P<0.001）、SRSF2（2%vs 13%，P=0.02）、BCOR（0 vs 9%；P=0.02）和STAG2（0 vs 8%；P=0.03）突变率显著降低。
与MDS-LB患者相比，MDS-h患者的WBC（2.40 vs 2.68 × 10E + 9/L；P=0.004)、中性粒细胞（1.04 vs 1.26 × 10E + 9/L；P=0.004）和血小板（40 vs 62 × 10E + 9/L；P=0.03）浓度较低。MDS-h患者的MDS相关突变频率显著更低，包括ASXL1（8%vs 22%；P=0.003）和U2AF1（15%vs 30%，P=0.007）。两个队列的中位生存期均未达到，但MDS-h患者的生存期更长（P=0.09）。
与WHO 2016标准相反，WHO 2022标准未区分异型增生谱系的数量。在一些研究中，与多系异型增生患者相比，单系异型增生患者的风险较低。本研究检测了MDS-LB患者异型增生谱系数量的预后价值。基于骨髓切片的组织学分析，34例患者被认为是MDS-LB伴单系发育不良（MDS-LB-SLD），259例患者被认为是MDS-LB伴多系发育不良（MDS-LB-MLD）。MDS-LB-SLD患者的血红蛋白（93 vs 81 g/L；P=0.001）、WBC（3.80 vs 2.57 × 10 E + 9/L；P=0.002）和中性粒细胞（2.14 vs 1.21 × 10E + 9/L；P=0.001）浓度更高，在IPSS-R（P=0.003）和IPSS-M（P=0.004）中更常归类为低风险。MDS-LB-SLD和MDS-LB-MLD患者之间的突变模式相似。中位生存期未达到但MDS-LB-SLD的生存期更长（P=0.02）。
研究结论
NPM1突变常见于AML，但也发生在MDS患者中，与奥氏小体（Auer rods）相关，可迅速进展为AML。无论原始细胞百分比如何，这些患者在生物学上更类似于AML，可能从AML治疗中获益。与这些结果一致，WHO 2022标准将这些患者重新分类为AML。
MDS-U涉及一小部分无法准确归类于任何其他MDS亚型的病例。WHO 2016 标准对该亚型分为3个类别：（1）1%血液原始细胞；（2）全血细胞减少和单系发育不良；（3）没有明显的异型增生，但伴有MDS细胞遗传学异常。根据 WHO 2022标准，前2类现在被重新确定为MDS-LB。然而，那些为类别（1）的患者预后较差，类似于MDS-EB，应密切随访。第（3）类患者人群不符合当前MDS的诊断标准，在 WHO 2022标准中被视为CCUS。因此，从WHO 2022标准中删除了MDS-U。
SF3B1突变在MDS-RS患者中很常见。环形铁粒幼红细胞被认为是由铁稳态受损引起的。在 WHO 2016标准中，将SF3B1突变且非原始细胞增多的环形铁粒幼红细胞低至5%的患者确定为MDS-RS。最近的研究报告SF3B1突变确定了一个统一的亚组，与骨髓铁粒幼细胞或异型增生谱系无关。因此，WHO 2022标准将MDS-SF3B1代替MDS-RS，并纳入了单系和多系发育不良。这种变化可能使更多人有资格接受luspatercept。
在本中心的数据集中，与既往研究一致，MDS-biTP53和MDS-f患者的生存期最短。MDS中多打击TP53突变确定了一个独立于IPSS-R和共突变模式的极高危亚型。这些患者通常具有复杂的细胞遗传学、较少的共突变、快速疾病进展和治疗耐药。MDS中，中至重度骨髓纤维化患者具有更严重的血小板减少、更快进展为AML和骨髓衰竭的独立不良风险因素，与生存率低相关。发现MDS-f患者中U2AF1突变频率较高。既往报道U2AF1突变与2/3级骨髓纤维化相关。本研究的数据表明，MDS-biTP53和MDS-f应被视为WHO 2022标准中的不同亚型。
与正常/超细胞型MDS患者相比，MDS-h患者有更严重的细胞减少，但预后更好。据报道，发育不良型MDS患者具有特定的免疫学和基因组特征，表明该亚群具有独特发病机制。根据这些发现，WHO 2022标准将MDS-h识别为一种独特的MDS亚型。MDS-h和其他发育不良型骨髓衰竭疾病的区别可能很困难，仔细的形态学评价至关重要。
单系发育不良患者是一个小而具有异质性的队列，双血细胞减少或全血细胞减少的发病率较高。孤立性血细胞减少与同一异型增生谱系无关。尽管据报道，单系异型增生患者的预后更好，但识别单系与多系的可复制性较低。10%的阈值可以解释这些不一致，并提出了40%的异型增生巨核细胞的阈值。WHO 2022标准将WHO 2016标准中的MDS-SLD和MDS-MLD整合为 WHO 2022标准中的MDS-LB。新的亚型强调低原始细胞，并能更好地描述这些患者。
无论如何，本研究认为MDS-LB-MLD患者的预后可能比MDS-LB-SLD患者差。
本研究存在重要的局限性，例如研究数据应由一个独立的队列进行确认。
总之，该研究结果肯定了WHO2022诊断分型标准在MDS患者中的应用价值，为MDS的精准诊断和分层治疗提供了重要依据。
Yudi Zhang, Junying Wu, Tiejun Qin, et al; Comparison of the revised 4th (2016) and 5th (2022) editions of the World Health Organization classification of myelodysplastic neoplasms; Leukemia; https://doi.org/10.1038/s41375-022-01718-7.
责任编辑：Luna
排版编辑：Luna
苏公网安备 32059002004080号
