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【NEJM】多发性骨髓瘤治疗有望再添新军：GPRC5D CAR T细胞

2022年10月21日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤细胞株和小鼠模型研究发现，GPRC5D CAR T细胞体内体外均有疗效，甚至对BCMA抗原逃逸小鼠模型也有疗效。据此设计了I期剂量递增研究，采用二代GPRC5D CAR T细胞（GPRC5D单链可变区片段、4-1BB共刺激区和CD3ζ信号区）治疗复发难治多发性骨髓瘤，根据研究结果将150×10⁶ 确定为最大耐受剂量，同时还发现所有剂量水平下患者均有较高的临床缓解可能性，因此支持GPRC5D作为多发性骨髓瘤免疫治疗的新靶点。

研究背景

CAR T细胞治疗在多种血液肿瘤中显示出良好疗效。BCMA CAR T细胞的治疗研究表明，进展期多发性骨髓瘤（MM）可获深度缓解，缓解率和持续时间均很有前景。关键II期研究中，73%接受ide-cel治疗的患者缓解，中位PFS为8.8个月。Cilta-cel在1b-2期研究中98%患者缓解，中位随访27.7个月时中位PFS仍未达到。因此FDA批准这二种药物治疗既往≥四线治疗的复发难治MM。与急性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤的CD19 CAR T细胞治疗不同的是，BCMA CAR T细胞治疗MM时不能产生生存曲线平台，多数患者最终复发，复发后的治疗选择很有限，需要新的靶点或作用机制的治疗。G蛋白偶联受体，C类，5组，成员D（GPRC5D）是人体组织中功能不明的孤儿G蛋白偶联受体，在几种骨髓瘤细胞株和MM患者的骨髓浆细胞中表达，正常组织中只有浆细胞大量表达，皮肤毛囊和硬质角化组织中的细胞亚群有较低表达。

研究方法

这是一项I期剂量递增研究，MM患者既往接受过多线治疗，包括BCMA CAR T细胞治疗复发患者，给予4个剂量水平的GPRC5D CAR T细胞治疗（MCARH109）。

研究结果

共17例患者纳入研究并接受了MCARH109治疗。最大耐受剂量150×10⁶ CAR T细胞。450×10⁶ CAR T细胞剂量下，1例患者出现4级细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），2例患者出现原因不明的3级小脑疾病。25×10⁶至150×10⁶剂量治疗的12例患者未发生任何级别的小脑疾病、ICANS或≥3级细胞因子释放综合征。整个队列的缓解率71%，25×10⁶至150×10⁶剂量下的缓解率58%。接受过靶向BCMA治疗的患者也可获得缓解，整个队列中7/10例此类患者缓解，25×10⁶至150×10⁶剂量下3/6例患者缓解（图1）。

图1 GPRC5D CAR T细胞治疗的缓解情况

研究结论

这项研究中纳入的均是复发难治MM，包括既往接受过靶向BCMA治疗患者。CAR T细胞起始剂量25×10⁶，如此低剂量下GPRC5D仍是MM的有效靶点。评估的最高剂量（450×10⁶）下，3/5例患者出现剂量限制性毒性，包括2例持续性小脑疾病，其病因和治疗需要进一步研究，可能与小脑或下橄榄核有低水平GPRC5D表达有关。据报道，cilta-cel治疗患者中，1%~5%出现延迟性帕金森综合征样神经毒性反应，归因于基底神经节BCMA的潜在表达。25×10⁶至150×10⁶剂量治疗患者在更长随访过程中未观察到剂量限制性毒性或小脑症状（12例[71%]）。正如预期，根据正常组织表达亦有GPRC5D表达，靶向所致的非肿瘤毒性作用包括短暂皮疹、味觉障碍和指甲改变，均为1或2级。与双特异性GPRC5D T细胞结合治疗（talquetamab）相比，MCARH109的皮疹和味觉障碍的频率和严重程度较低，指甲变化基本可逆，无需干预。

所有评估的剂量下均有临床缓解，71%患者有缓解。150×10⁶最大耐受剂量和较低剂量下，有缓解的患者58%，中位缓解持续时间7.8个月，那些被排除在其他CAR T细胞治疗研究之外的患者也有缓解，包括非分泌性骨髓瘤（18%）、既往异基因造血干细胞移植患者（18%，47%）、髓外疾病（47%）和接受过靶向BCMA 治疗患者（59%）。该研究中接受过靶向BCMA CAR T细胞治疗的患者较多（47%），这类患者获得缓解的可能性较大。

所有剂量下的临床缓解均与MCARH109在外周血中的大量扩增和持续存在相关。通过免疫组化方法评估了基线和进展时骨髓或浆细胞瘤活检中GPRC5D的表达，2例患者基线GPRC5D低表达或无表达，获得缓解后复发的6例患者进展时的GPRC5D表达降低（2/6例）或丢失（4/6例）。上述结果的数据较少，检测GPRC5D表达（尤其是低水平）的灵敏度尚未确定。需要进一步研究了解靶向GPRC5D治疗后的复发机制，包括抗原逃逸作用。

参考文献

Mailankody S, Devlin SM, Landa J, et al. GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. N Engl J Med. 2022;387(13):1196-1206. doi:10.1056/NEJMoa2209900

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna